具核梭杆菌小分子抑制剂的筛选及其抗结直肠癌活性研究

具核梭杆菌小分子抑制剂的筛选及其抗结直肠癌活性研究

近年来，结直肠癌的发病率和死亡率在全球范围内呈现上升趋势，成为威胁人类健康的重要疾病之一。研究表明，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，简称Fn）在结直肠癌的发生和发展中扮演了重要角色。Fn不仅能够促进肿瘤细胞的增殖，还可能通过影响宿主免疫系统来加速癌症的进展。因此，寻找能够有效抑制Fn活性的化合物，进而抑制结直肠癌的发生发展，成为当前研究的热点之一。

在本研究中，我们基于市售化合物库进行表型筛选，旨在发现具有抗Fn活性的化合物，并评估其在Fn干预下的抗结直肠癌活性。首先，我们验证了Fn对结直肠癌类器官增殖的促进效应。实验结果显示，Fn能够显著促进结直肠癌类器官的增殖，这为后续的药物筛选提供了可靠的模型。

接下来，我们对筛选出的抗Fn化合物进行了深入研究。在Fn与结肠癌HCT116细胞共孵育的条件下，我们考察了这些化合物的体外抗癌活性。结果表明，9个抗Fn化合物均能显著提升Fn与HCT116细胞共孵育下的体外抗癌活性。其中，甲氨蝶呤表现出最强的抗癌活性，其半数抑制浓度（IC50）仅为0.03μmol/L。这一发现为甲氨蝶呤作为潜在的抗结直肠癌药物提供了有力的证据。

为了进一步验证高活性化合物的体内抗癌效果，我们在裸鼠结肠癌HCT116移植瘤模型中进行了实验。结果显示，甲氨蝶呤与PD-1联合使用能够显著抑制Fn灌胃干预下裸鼠人结肠癌HCT116移植瘤的生长，抑瘤率达到67.46%，其抑瘤效果优于单药治疗。这一结果表明，甲氨蝶呤与PD-1的联合治疗可能成为一种有效的结直肠癌治疗策略。

本研究通过表型筛选和体内外实验，成功筛选出具有抗Fn活性的化合物，并验证了其在结直肠癌治疗中的潜力。甲氨蝶呤作为一种传统的抗癌药物，其在本研究中展现出的强大抗癌活性，为其在结直肠癌治疗中的应用提供了新的视角。同时，PD-1作为免疫检查点抑制剂，与甲氨蝶呤的联合使用，进一步增强了抗癌效果，提示免疫治疗与化疗的联合策略可能在结直肠癌的治疗中发挥重要作用。

结直肠癌的治疗面临着多重挑战，传统的手术、放疗和化疗虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着较高的复发率和不良反应。因此，开发新型的抗癌药物和治疗策略显得尤为重要。本研究为新型抗结直肠癌药物的研发提供了先导化合物，并为未来的临床应用奠定了基础。

未来的研究中，我们将继续探索甲氨蝶呤与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗效果，并进一步揭示其作用机制。此外，针对具核梭杆菌在结直肠癌中的作用机制进行深入研究，也将为抗癌药物的开发提供新的思路。我们相信，随着研究的不断深入，结直肠癌的治疗将迎来新的突破，为患者带来更多的希望和福音。

邓红彬

重庆医科大学附属第一医院