北京大众健康科普促进会
RAS基因突变与实体肿瘤：从分子机制到治疗前景
在癌症研究领域，RAS基因突变被认为是最普遍且最重要的基因突变之一。作为一种驱动性突变，RAS基因的异常激活与多种实体肿瘤的发生和发展密切相关。本文将从RAS基因突变的分子机制入手，探讨其在实体肿瘤中的作用，并展望未来可能的治疗策略。
一、RAS基因的基本功能与突变特性
RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS三个亚型，它们编码的RAS蛋白是一类小分子GTP酶，主要参与细胞内信号传导。RAS蛋白通过结合GTP（活化状态）或GDP（失活状态）来调控细胞的增殖、分化和存活。在正常情况下，RAS蛋白的活化和失活是一个动态平衡的过程，由GTP酶激活蛋白（GAP）和鸟苷酸交换因子（GEF）共同调控。
然而，当RAS基因发生突变时，RAS蛋白会持续处于活化状态，无法正常失活。这种异常激活会导致细胞信号通路的持续过度活跃，从而促进细胞的异常增殖和肿瘤的形成。在RAS基因的三种亚型中，KRAS突变最为常见，尤其是在胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌等实体肿瘤中。研究显示，KRAS基因的12号密码子点突变占所有KRAS突变的绝大多数，比例高达80%。这一特定位点的突变显著增强了RAS蛋白的活性，使其成为肿瘤发生的关键驱动因素。
二、RAS突变与肿瘤相关信号通路
RAS蛋白作为表皮生长因子受体（EGFR）的下游效应物，能够与多种信号通路相互作用，其中最重要的包括MAPK通路和PI3K通路。
MAPK通路：RAS蛋白通过激活RAF激酶，进一步激活MEK和ERK信号分子，最终调控细胞核内的转录因子。这一通路的异常激活会导致细胞周期的失控和肿瘤的快速生长。
PI3K通路：RAS蛋白还可以直接与PI3K结合，激活下游的AKT和mTOR信号分子。这一通路的过度活跃不仅促进细胞增殖，还增强了肿瘤细胞的抗凋亡能力，使其对治疗产生耐药性。
此外，RAS蛋白还与其他信号通路（如RHO家族GTP酶通路）存在复杂的交互作用，这些通路共同构成了肿瘤发生和发展的分子网络。
三、RAS突变在实体肿瘤中的临床意义
RAS基因突变的存在不仅影响肿瘤的生物学行为，还对患者的预后和治疗选择产生重要影响。例如，在结直肠癌中，KRAS突变被认为是抗EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗）治疗失败的主要原因。因此，在临床实践中，KRAS基因状态的检测已成为制定个性化治疗方案的重要依据。
此外，RAS突变的存在通常与肿瘤的侵袭性和转移性增加相关。例如，在胰腺癌中，KRAS突变几乎在所有病例中都可以检测到，并且与患者的总体生存率显著降低相关。
四、针对RAS突变的治疗挑战与前景
尽管RAS基因突变在肿瘤发生中扮演了重要角色，但针对RAS突变的治疗一直是癌症研究中的难点。这主要是因为RAS蛋白的结构特性使其难以成为传统小分子药物的靶点。然而，近年来，科学家们在这一领域取得了一些突破。
靶向KRAS G12C突变的药物：KRAS G12C是KRAS基因12号密码子突变的一种常见形式。近年来，针对这一突变的特异性抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）已在临床试验中显示出良好的疗效。这些药物通过与KRAS G12C蛋白的活性位点结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
间接靶向策略：由于RAS蛋白本身难以直接靶向，研究者还尝试通过抑制其上游或下游信号分子来间接阻断RAS通路。例如，RAF抑制剂和MEK抑制剂已被用于治疗某些RAS突变相关的肿瘤。
合成致死策略：这一策略利用RAS突变细胞对某些基因或通路的依赖性，通过靶向这些关键点来选择性杀伤肿瘤细胞。例如，研究发现RAS突变细胞对某些代谢通路（如谷氨酰胺代谢）的依赖性显著增加，这为开发新型治疗方法提供了可能。
五、结语
RAS基因突变作为实体肿瘤中最常见的驱动性突变之一，其研究不仅加深了我们对肿瘤发生机制的理解，也为开发新型治疗策略提供了重要线索。尽管目前针对RAS突变的治疗仍面临诸多挑战，但随着分子生物学和药物研发技术的不断进步，我们有理由相信，未来将会有更多针对RAS突变的精准治疗手段问世，为患者带来更多的希望。
陆虹旻
上海交通大学医学院附属仁济医院东院
扫一扫 关注我们
