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肝内胆管癌（ICC）：从分子机制到治疗新进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，简称ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的高度恶性原发性肝脏肿瘤，其发病率近年来呈现上升趋势。由于其侵袭性强、早期诊断困难以及治疗选择有限，ICC的预后较差，五年生存率普遍较低。尽管如此，近年来围绕ICC的研究取得了显著进展，尤其是在分子机制和系统治疗领域。然而，外科治疗作为ICC治疗的核心手段，其研究进展相对缓慢。本文将从ICC的流行病学、分子机制、治疗策略等方面，探讨这一复杂疾病的最新研究进展。

一、流行病学与临床病理特征

ICC的发病率在全球范围内存在显著差异，东南亚地区的发病率明显高于欧美国家，这可能与乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及肝吸虫感染等相关危险因素的流行有关。此外，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、胆管结石和原发性硬化性胆管炎（PSC）等也被认为是ICC的重要危险因素。

在临床病理特征方面，ICC通常表现为肝内单发或多发肿块，影像学上常呈现不规则边界和强化特征。由于其早期症状不明显，患者多在疾病晚期才被确诊，错过了最佳的治疗时机。病理学研究显示，ICC的组织学类型主要包括腺癌，伴随不同程度的纤维化和胆管分化。

二、分子机制的研究进展

近年来，分子生物学研究为揭示ICC的发病机制提供了重要线索。研究发现，ICC的发生发展涉及多种基因突变、信号通路异常以及表观遗传学改变。

基因突变：ICC中常见的基因突变包括IDH1/2、FGFR2、KRAS和TP53等。这些基因的突变不仅影响肿瘤的生长和侵袭能力，还为靶向治疗提供了潜在的分子靶点。例如，IDH1/2突变可导致代谢紊乱，促进肿瘤细胞的增殖，而FGFR2融合基因则与肿瘤的侵袭性密切相关。

信号通路异常：ICC的发生与多条信号通路的异常激活密切相关，包括MAPK/ERK通路、PI3K/AKT通路和Wnt/β-catenin通路。这些通路的异常不仅促进了肿瘤细胞的增殖和转移，还与肿瘤微环境的重塑有关。

表观遗传学改变：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miRNA和lncRNA）的异常表达在ICC中也发挥了重要作用。这些表观遗传学改变通过调控基因表达，影响肿瘤的生物学行为。

三、治疗策略的现状与挑战

外科治疗：手术切除是目前唯一可能治愈ICC的治疗手段。然而，由于大多数患者在确诊时已处于晚期，能够接受手术的患者比例较低。即使接受了手术，术后复发率仍然较高。因此，如何优化手术策略、提高术后生存率是当前研究的重点。

系统治疗：对于无法手术的患者，系统治疗是主要选择。近年来，靶向治疗和免疫治疗的兴起为ICC患者带来了新的希望。例如，针对FGFR2融合基因的靶向药物已在临床试验中显示出良好的疗效。此外，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在部分患者中也表现出一定的抗肿瘤活性。

综合治疗：随着对ICC生物学特性的深入了解，综合治疗策略逐渐成为研究热点。例如，术前新辅助治疗可以缩小肿瘤体积，提高手术切除率，而术后辅助治疗则有助于降低复发风险。此外，放疗、介入治疗和局部消融技术也在ICC的综合治疗中发挥着重要作用。

四、未来研究方向

尽管近年来ICC的研究取得了显著进展，但仍有许多问题亟待解决。首先，需要进一步明确ICC的分子分型，以指导个体化治疗。其次，应加强对ICC早期诊断标志物的研究，提高疾病的早期检出率。此外，如何优化现有治疗手段、开发新的治疗策略也是未来研究的重要方向。

结语

肝内胆管癌是一种复杂且高度异质性的恶性肿瘤，其治疗面临诸多挑战。随着分子生物学和系统治疗研究的不断深入，我们对ICC的发病机制和治疗策略有了更全面的认识。然而，外科治疗作为ICC治疗的基石，其研究进展相对滞后，亟需更多的关注和投入。未来，通过多学科协作和创新研究，我们有望为ICC患者提供更加精准和有效的治疗方案，改善其预后。

陈亚娟

重庆医科大学附属第一医院