ROS1突变肺癌耐药机制：继发性突变与旁路信号通路的角色

ROS1突变肺癌是指在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1基因发生异常融合，导致肿瘤细胞异常增殖的一种肺癌类型。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗取得了显著进展，但耐药问题也日益凸显。本文将深入探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，包括继发性突变和旁路信号通路的激活。

一、ROS1继发性突变与耐药 ROS1继发性突变是导致ROS1抑制剂耐药的主要原因之一。不同ROS1抑制剂治疗后，ROS1继发性突变的情况有所差异。例如：

克唑替尼（Crizotinib）：作为首个获批用于ROS1阳性NSCLC的抑制剂，克唑替尼治疗后常见的ROS1继发性突变包括G2032R、D2033N、L2026M、S1986F/Y和L2155S等。

塞瑞替尼（Ceritinib）：塞瑞替尼治疗后，常见的ROS1继发性突变为E1990G和F1994L。

恩曲替尼（Entrectinib）：恩曲替尼治疗后，常见的ROS1继发性突变为F2004C/I和G2032R。

在某些情况下，单个肿瘤组织中可能发现两到三种ROS1继发性突变，这进一步增加了治疗的复杂性。

二、旁路信号通路激活与耐药 旁路信号通路的激活是另一种导致ROS1抑制剂耐药的途径。涉及的旁路或下游介质包括Kras、Nras、EGFR、HER2、MET、KIT、Braf和MEK等。临床上，经克唑替尼治疗后常出现Kras G12D和Braf V600E突变，而恩曲替尼治疗后，常出现Nras Q61K突变。

Kras G12D突变：Kras是RAS家族中的一员，其激活突变在多种肿瘤中均有发现。Kras G12D突变可导致下游信号通路的持续激活，从而绕过ROS1抑制剂的作用，引起耐药。

Braf V600E突变：Braf是RAF家族的一员，其V600E突变是最常见的激活突变。Braf V600E突变同样可导致下游信号通路的持续激活，引起耐药。

Nras Q61K突变：Nras是RAS家族中的一员，其Q61K突变可导致下游信号通路的持续激活，引起耐药。

综上所述，ROS1继发性突变和旁路信号通路激活是导致ROS1突变肺癌耐药的两大主要机制。针对这些耐药机制，未来的治疗策略应包括：

开发针对ROS1继发性突变的新型抑制剂，克服继发性突变引起的耐药。

结合针对旁路信号通路激活的药物，如MEK抑制剂、Braf抑制剂等，阻断旁路信号通路，提高治疗效果。

采用个体化治疗策略，根据患者的基因突变情况，选择合适的靶向药物，提高治疗的针对性和有效性。

总之，深入研究ROS1突变肺癌的耐药机制，有助于开发新的治疗策略，提高治疗效果，改善患者的预后。随着对ROS1突变肺癌耐药机制的不断认识，未来有望为患者带来更加精准、有效的治疗手段。

刘兰平

山东省肿瘤防治研究院