KRAS突变在肺癌治疗中的靶向策略与挑战

KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中扮演着重要角色。本文将探讨KRAS基因突变的疾病机制、在肺癌治疗中的作用、目前的靶向策略及其面临的挑战。

KRAS基因与肺癌的关系

KRAS是一种GTP结合蛋白，具有内在的GTPase活性。它在细胞内作为分子开关，调控细胞生长、分化和死亡。正常状态下，KRAS蛋白在无活性的GDP结合态和有活性的GTP结合态之间循环。当KRAS基因发生突变时，这种平衡被打破，导致KRAS持续处于激活状态，进而通过MAP/ERK通路发出异常信号，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在肺癌中，KRAS突变主要发生在第12、13和61位氨基酸上，其中KRAS G12C是一种激活突变，会导致下游致癌通路的激活增加。根据流行病学数据，在北美人群中，约25%的肺腺癌患者携带KRAS突变，是该人群中最常见的突变类型。与许多其他可采取措施的突变（如EGFR突变、ALK重排）不同，部分但并非所有KRAS突变都与吸烟有关。

KRAS突变的靶向治疗策略

小分子抑制剂

针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂是当前研究的热点。这些抑制剂通过与KRAS G12C突变蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而恢复KRAS的GTPase活性，抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，初步结果显示出较好的疗效和安全性。

抗体药物偶联物（ADC）

ADC是一种将靶向抗体与细胞毒性药物相结合的新型药物。通过靶向KRAS突变细胞表面的特定抗原，ADC可以将细胞毒性药物精准递送到肿瘤细胞内，发挥杀伤作用。针对KRAS突变的ADC药物正在研发中，有望为KRAS突变肺癌患者提供新的治疗选择。

联合治疗

由于KRAS突变肺癌患者往往存在多条信号通路的异常激活，单一靶向治疗的效果可能有限。因此，联合治疗成为一种有前景的治疗策略。通过联合应用针对不同信号通路的小分子抑制剂或免疫治疗药物，可以提高治疗效果，延缓耐药的发生。

KRAS突变靶向治疗面临的挑战

异质性

KRAS突变肺癌患者存在高度的肿瘤异质性，不同患者之间以及同一患者肿瘤内部的突变谱和信号通路激活状态存在差异。这给个体化治疗带来了挑战，需要深入研究肿瘤异质性，制定精准的治疗方案。

耐药性

KRAS突变肺癌患者对靶向治疗容易产生耐药，导致疾病进展。耐药机制复杂多样，包括KRAS本身的二次突变、下游信号通路的旁路激活等。针对耐药机制的研究和新药开发是提高治疗效果的关键。

预测标志物

目前缺乏有效的预测标志物来筛选KRAS突变肺癌患者，指导靶向治疗。开发新的预测标志物，如液体活检技术，有助于实现个体化治疗，提高治疗的精准性和有效性。

总之，KRAS突变在肺癌的发生发展中起着关键作用，针对KRAS突变的靶向治疗策略为患者带来了新的希望。然而，肿瘤异质性、耐药性和预测标志物的缺乏仍是制约治疗效果的主要因素。未来需要加强基础研究和临床转化，不断优化治疗策略，为KRAS突变肺癌患者提供更有效的个体化治疗方案。

陈建兴

福建医科大学附属第一医院本部