KRAS G12C突变抑制剂：改变“不可成药”历史

随着精准医学的发展，靶向治疗在肿瘤领域取得了显著进展。然而，某些分子靶点由于其生物学特性或结构特点，长期被认为是“不可成药”的。KRAS基因就是一个典型的例子。KRAS基因突变在多种实体瘤中普遍存在，尤其是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中。其中，KRAS G12C突变是KRAS突变中较为常见的一种亚型。KRAS G12C突变抑制剂的研发，标志着“不可成药”靶点的突破，为患者提供了新的治疗选择。

KRAS蛋白是RAS家族成员之一，其在细胞信号传导中起着关键作用。KRAS基因突变会导致蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。长期以来，由于KRAS蛋白缺乏明显的结合口袋，使得小分子药物难以与其结合，因此被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着对KRAS蛋白结构和功能的深入研究，科学家们发现了KRAS G12C突变蛋白的特殊结构特征，为药物研发提供了新的思路。

2013年，美国的研究者首次发现了针对KRAS G12C突变的共价选择性抑制剂。这一发现基于KRAS G12C突变蛋白在G12位点上的半胱氨酸残基，这一特殊氨基酸为小分子药物提供了结合位点。共价抑制剂能够与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制其活性。这一发现为KRAS G12C突变药物的研发开辟了新路径。

随后，多款KRAS G12C靶向药物相继问世。目前全球已上市的KRAS G12C突变抑制剂仅有两款，分别是索托拉西布（Sotorasib、AMG-510）和阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）。这两款药物均通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制其活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

索托拉西布和阿达格拉西布的上市，标志着KRAS G12C突变抑制剂的研发取得了重大突破。多项临床研究证实，这两款药物在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤中显示出良好的疗效和耐受性。这些研究结果为KRAS G12C突变患者提供了新的治疗选择，也为其他“不可成药”靶点的药物研发提供了新的思路。

KRAS G12C突变抑制剂的研发，不仅改变了KRAS G12C突变“不可成药”的历史，也为其他“不可成药”靶点的药物研发提供了新的方向。随着科学技术的不断进步，相信未来会有更多针对“不可成药”靶点的药物问世，为肿瘤患者带来更多的治疗选择。同时，我们也期待KRAS G12C突变抑制剂在其他KRAS G12C突变实体瘤中的研究进展，为更多患者带来希望。

苏晓华

玉林市红十字会医院