慢性髓细胞白血病患者tki耐药知识科普

慢性髓细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓中造血干细胞的克隆性恶性肿瘤，主要影响造血功能，导致白血病细胞的过度增殖和正常造血功能的抑制。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是治疗CML的主要药物，通过抑制Bcr-Abl蛋白的活性，达到控制疾病的目的。然而，部分患者会出现对TKI的耐药性，这直接影响治疗效果和预后。本文将对TKI耐药的疾病原理进行科普。

CML的发病机制

CML的特征性分子标志是费城染色体（Ph），这是一种染色体易位，导致Bcr和Abl基因融合，形成Bcr-Abl融合基因。该融合基因编码的Bcr-Abl蛋白是一种异常的酪氨酸激酶，具有持续激活状态，导致细胞增殖失控和凋亡受阻，最终发展为CML。

TKI的作用机制

TKI通过与Bcr-Abl蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号传导，抑制白血病细胞的增殖，并促进其凋亡。TKI的应用显著改善了CML患者的预后。

TKI耐药的分类

TKI耐药可分为两种类型： 1. 原发性耐药：患者从一开始就对TKI治疗无反应。 2. 获得性耐药：患者在TKI治疗初期有效，但随着时间的推移，疗效逐渐减弱或丧失。

TKI耐药的分子机制

TKI耐药的主要分子机制包括： 1. Bcr-Abl基因突变：Bcr-Abl蛋白上的突变可影响TKI的结合，导致药物无法有效抑制其激酶活性。 2. 基因拷贝数增加：Bcr-Abl基因拷贝数的增加可导致TKI的相对浓度不足，无法有效抑制激酶活性。 3. 旁路信号激活：即使Bcr-Abl被抑制，其他信号通路的激活也可促进白血病细胞的增殖和存活。 4. 细胞膜药物外排：某些转运蛋白的过度表达可使TKI从细胞内排出，降低细胞内药物浓度。

耐药的诊断和监测

对CML患者进行定期的分子学监测，如定量PCR检测Bcr-Abl融合基因，有助于及时发现TKI耐药。此外，对耐药患者进行基因突变检测，有助于了解耐药机制，并指导后续治疗方案的调整。

耐药的处理策略

对于TKI耐药的CML患者，可采取以下处理策略： 1. 换用其他TKI：针对不同的耐药机制，选择其他TKI可能有效。 2. 增加TKI剂量：对于部分患者，增加TKI剂量可提高疗效。 3. 联合用药：与其他靶向药物或化疗药物联合使用，可能提高疗效。 4. 造血干细胞移植：对于高危或耐药患者，造血干细胞移植是一种潜在的治疗选择。

总之，了解CML患者对TKI耐药的机制，有助于指导临床治疗，优化治疗方案，提高治疗效果。对于耐药患者，应进行个体化评估，选择合适的治疗策略，以改善预后。

卢博

中山大学附属第七医院