RET融合阳性的非小细胞肺癌的治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的大约85%。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，非小细胞肺癌的分子分型越来越受到重视。其中，RET基因融合作为一种新的驱动基因变异，在非小细胞肺癌中的发生率约为1%-2%，具有重要的临床意义。

一、RET基因融合的分子机制 RET（Rearranged during Transfection）基因位于人类第10号染色体的长臂，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET蛋白主要参与神经细胞的发育和分化。然而，在某些情况下，RET基因与其他基因发生融合，导致RET蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。研究发现，多种基因可以与RET发生融合，如KIF5B、CCDC6、NCOA4等。这些融合蛋白均具有持续激活的酪氨酸激酶活性，是肿瘤发生发展的关键驱动因素。

二、RET融合阳性NSCLC的临床特征 与EGFR突变、ALK融合等常见驱动基因变异相比，RET融合阳性NSCLC具有一些独特的临床特征。首先，RET融合阳性NSCLC多见于中老年患者，平均年龄在60岁左右。其次，这类患者多为不吸烟者或轻度吸烟者，吸烟史较短。此外，RET融合阳性NSCLC以肺腺癌为主，约占80%以上，且多表现为中央型生长。影像学上，这类肿瘤常伴有胸膜凹陷征、毛刺征等表现。

三、RET融合阳性NSCLC的治疗进展 1. 化疗：对于RET融合阳性NSCLC患者，含铂双药化疗仍是一线标准治疗方案。然而，这类患者对化疗的敏感性较低，中位无进展生存时间（PFS）仅为3-5个月。因此，寻找更有效的靶向治疗手段显得尤为重要。

RET抑制剂：近年来，针对RET融合的特异性抑制剂研发取得了重要进展。目前已有多个RET抑制剂进入临床研究阶段，如BLU-667、LOXO-292、RXDX-105等。这些药物通过选择性抑制RET激酶活性，阻断肿瘤细胞的增殖和生存信号通路，显示出良好的疗效和安全性。多项研究证实，RET抑制剂在RET融合阳性NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）可达60%-80%，中位PFS可达15-18个月，显著优于传统化疗。此外，这些药物对脑转移病灶也表现出一定的疗效，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗：尽管免疫检查点抑制剂在部分NSCLC患者中取得良好疗效，但对于RET融合阳性NSCLC患者，免疫治疗的疗效尚不明确。目前，多项研究正在探索RET抑制剂与免疫治疗的联合应用，以期进一步提高治疗效果。

四、总结 RET融合阳性非小细胞肺癌作为一种独特的分子亚型，在临床表现、治疗反应等方面具有自身特点。近年来，针对RET融合的靶向治疗手段不断涌现，为这类患者带来了新的治疗希望。未来，随着更多临床研究的开展，我们有望进一步优化RET融合阳性NSCLC的治疗策略，提高患者的生存质量和预后。同时，对于其他罕见驱动基因变异的NSCLC，我们也需要加强研究和探索，以实现肺癌的精准诊疗。

马宇翔

中山大学附属肿瘤医院越秀院区