索托拉西布与阿达格拉西布：KRAS G12C突变的靶向治疗

KRAS基因突变是多种肿瘤中常见的驱动因素之一，尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌等。其中KRAS G12C突变是KRAS基因突变中的一种，约占所有KRAS突变的12%。长期以来，KRAS G12C被认为是不可成药的靶点，给患者带来了极大的治疗挑战。然而，随着科学研究的深入，针对KRAS G12C突变的药物研发取得了重大突破，其中索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）和阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）是全球已上市的两款药物，为患者带来了新的治疗希望。

KRAS G12C突变的特点

KRAS基因位于人类细胞中，参与细胞内信号传导，对细胞生长和分化起着关键作用。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，进而引发细胞的无序增殖和肿瘤的发生发展。由于KRAS蛋白结构的特殊性，传统的小分子药物难以与其结合，使得KRAS G12C突变一度被认为是不可成药的靶点。

共价选择性抑制剂的发现

2013年，美国的研究者首次发现了针对KRAS G12C突变的共价选择性抑制剂，这一发现为KRAS药物研发开辟了新路径。共价选择性抑制剂能够与KRAS G12C突变蛋白的Cys12残基形成共价键，从而抑制其活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。

索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）

索托拉西布是由安进公司开发的一款针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。它通过与KRAS G12C突变蛋白的Cys12残基形成共价键，抑制其活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。2021年，索托拉西布在美国获得批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，成为全球首个上市的KRAS G12C靶向药物。

阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）

阿达格拉西布是由BMS公司开发的一款针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。与索托拉西布类似，阿达格拉西布也能够与KRAS G12C突变蛋白的Cys12残基形成共价键，抑制其活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。2022年，阿达格拉西布在美国获得批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。

索托拉西布与阿达格拉西布的临床研究进展

索托拉西布和阿达格拉西布的上市，为KRAS G12C突变患者带来了新的治疗选择。多项临床研究显示，这两款药物均能够显著改善KRAS G12C突变患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。同时，这两款药物的安全性和耐受性也得到了验证，为KRAS G12C突变患者的治疗提供了新的希望。

结语

KRAS G12C突变一度被认为是不可成药的靶点，但随着共价选择性抑制剂的发现，针对KRAS G12C突变的药物研发取得了重大突破。目前全球已有两款KRAS G12C靶向药物上市，分别为索托拉西布和阿达格拉西布，为KRAS G12C突变患者带来了新的治疗选择。随着研究的深入，未来有望开发出更多的KRAS G12C靶向药物，为患者带来更多的福音。

任平

吉林大学白求恩第一医院