KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗新选择：Sotorasib与Adagrasib

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因突变之一，其在肺癌治疗中的重要性不言而喻。然而，由于KRAS蛋白的无明显口袋结构，使得针对KRAS的直接药物开发一度陷入困境。直到2021年，这一僵局被Sotorasib（AMG 510）的上市所打破，它成为第一个获得美国FDA加速批准的KRAS G12C抑制剂，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。

KRAS G12C突变的背景与挑战

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率高达25%，其中KRAS G12C突变占所有KRAS突变的13%左右。由于KRAS蛋白结构的特殊性，直接抑制KRAS蛋白活性的药物开发在过去一直未能成功。这导致了KRAS G12C突变NSCLC患者缺乏针对性的治疗方案，只能接受化疗或免疫治疗等非针对性治疗，效果有限。

Sotorasib的突破与作用机制

Sotorasib的成功开发标志着KRAS G12C突变NSCLC治疗的一个新纪元。Sotorasib是一种小分子抑制剂，能够特异性地与KRAS G12C突变蛋白结合，促使其进入一种非活性状态，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Sotorasib的上市基于其在临床试验中显示出的良好疗效和安全性，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了一种新的治疗手段。

Adagrasib的优势与特点

继Sotorasib之后，Adagrasib（MRTX849）作为第二款KRAS G12C抑制剂被FDA批准上市，进一步丰富了KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗选择。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，这使得其能够在体内保持较长时间的有效浓度，增强治疗效果。更重要的是，Adagrasib能够穿过血脑屏障，对于伴有脑转移的KRAS G12C突变NSCLC患者来说，这一点尤为重要，因为它有助于提高脑转移病灶的药物浓度，提高治疗效果。

NCCN指南的更新与临床应用

2023年V1版最新NCCN的NSCLC指南已经纳入了Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS G12C抑制剂，这标志着它们在临床上的应用得到了进一步的认可和推广。NCCN指南的更新为临床医生提供了明确的指导，帮助他们为KRAS G12C突变NSCLC患者选择合适的治疗方案。

预防与早期识别的重要性

尽管Sotorasib和Adagrasib为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的治疗希望，但预防和早期识别仍然是降低肺癌发病率和死亡率的关键。公众应提高对肺癌高危因素的认识，如吸烟、空气污染、职业暴露等，并定期进行体检，尤其是对于有家族肺癌史的人群。通过早期筛查和诊断，可以提高NSCLC患者的生存率和生活质量。

总结

Sotorasib和Adagrasib的上市为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择，打破了KRAS突变无靶向药的僵局。随着NCCN指南的更新，这两款药物的应用将进一步普及。同时，我们仍需重视肺癌的预防和早期识别，通过提高公众意识和定期体检，降低肺癌的发病率和死亡率。

臧立

天津医科大学第二医院