KRAS突变治疗：药物组合的科学探索

KRAS突变是许多实体瘤中最常见的驱动基因突变之一，尤其是在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中。KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞内信号传导的关键分子，其突变导致信号传导异常激活，促进细胞的增殖、存活和侵袭。近年来，KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展，本文将回顾KRAS突变治疗的研究进展，并探讨药物组合的科学探索。

KRAS突变的分子机制 KRAS基因突变主要发生在第12、13、61位氨基酸上，其中G12C突变最为常见。KRAS蛋白是小GTP酶超家族成员，其活性依赖于GTP和GDP的结合。野生型KRAS蛋白在GTP和GDP之间转换，维持细胞内信号平衡。而KRAS突变蛋白由于GTP水解酶活性降低，导致GTP持续结合，使KRAS蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS抑制剂的研究进展 KRAS突变的靶向治疗经历了漫长的探索过程。早期的研究集中在直接抑制KRAS蛋白活性，但由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，使其成为"不可成药"靶点。近年来，随着对KRAS突变蛋白结构和功能的深入理解，KRAS抑制剂的研究取得了突破性进展。

KRAS-G12C抑制剂：针对KRAS-G12C突变的共价抑制剂是KRAS抑制剂研究的重要突破。目前已有两个KRAS-G12C抑制剂获得FDA批准上市，用于治疗KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌。这些抑制剂通过与突变KRAS蛋白的G12C位点共价结合，阻止GTP的结合，从而抑制KRAS蛋白的持续激活。

KRAS泛抑制剂：除了针对特定突变的抑制剂，研究者还开发了针对KRAS突变蛋白的泛抑制剂。这些抑制剂通过非共价方式与KRAS突变蛋白结合，抑制其信号传导。目前有多款KRAS泛抑制剂处于临床研究阶段。

KRAS抑制剂的临床挑战 尽管KRAS抑制剂的研究取得了重要进展，但在临床应用中仍面临诸多挑战。

单药疗效有限：目前KRAS抑制剂单药治疗的客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）均有限，且易出现耐药。这提示我们需探索KRAS抑制剂与其他药物的联合治疗，以提高疗效和延长疗效持续时间。

耐药机制复杂：KRAS突变肿瘤对KRAS抑制剂的耐药机制复杂，包括KRAS蛋白的突变逃逸、旁路信号激活和表型可塑性等。深入研究耐药机制有助于开发克服耐药的治疗策略。

KRAS抑制剂的药物组合探索 为了提高KRAS抑制剂的疗效和克服耐药，研究者正在积极探索其与其他药物的联合治疗策略。

与免疫检查点抑制剂联合：KRAS突变肿瘤微环境中免疫抑制性细胞如Treg、MDSC等较多，抑制剂可能通过解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应。已有研究证实KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗可提高KRAS突变肿瘤的疗效。

与MEK抑制剂联合：KRAS蛋白下游信号通路包括RAF-MEK-ERK信号轴。KRAS抑制剂与MEK抑制剂联合应用可进一步阻断下游信号传导，抑制肿瘤增殖。多项临床研究正在探索这种联合治疗策略。

与抗血管生成药物联合：KRAS突变肿瘤往往伴随着血管生成，KRAS抑制剂与抗血管生成药物如贝伐珠单抗等联合应用，可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

总结 KRAS突变的靶向治疗已取得重要进展，尤其是KRAS-G12C抑制剂的临床应用为KRAS突变肿瘤患者带来新的治疗选择。然而，KRAS抑制剂单药疗效有限且易耐药，因此探索KRAS抑制剂与其他药物的联合治疗，以提高疗效和延长疗效持续时间，是未来研究的重要方向。相信随着研究的深入，KRAS突变肿瘤的靶向治疗将取得更大突破，为患者带来更大获益。

杨曦

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区