慢性淋巴细胞白血病中细胞过度增殖与凋亡抑制的分子基础

慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为成熟B淋巴细胞的无限制增殖和积累。这种病状的发病机制复杂，涉及多种分子水平的异常，其中染色体易位导致的融合基因表达是关键因素之一。本文将详细阐述慢性淋巴细胞白血病中细胞过度增殖与凋亡抑制的分子基础。

染色体易位与Ph染色体

慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）与慢性淋巴细胞白血病虽然在临床表现和治疗上有所不同，但它们在分子机制上存在一定的联系。CML患者中，9号和22号染色体长臂的平衡易位导致Ph染色体的形成，这一染色体异常是CML的特征性标志。Ph染色体的形成是由于9号染色体上的断裂点集相关基因（Bcr）与22号染色体上的阿贝尔森白血病病毒（Abl）基因发生融合，形成Bcr-Abl融合基因。

Bcr-Abl融合基因与融合蛋白

Bcr-Abl融合基因可以编码多种融合蛋白，包括P210、P230和P190。这些融合蛋白由Bcr基因的N端与Abl基因的C端组成，它们在结构和功能上与正常的Abl蛋白有所不同。正常情况下，Abl蛋白是一种非受体酪氨酸激酶，参与细胞信号传导和细胞周期的调控。然而，Bcr-Abl融合蛋白由于结构的改变，其酪氨酸激酶活性异常升高，导致细胞信号传导失衡。

细胞过度增殖

Bcr-Abl融合蛋白的异常活性导致细胞周期调控失常，使细胞无法正常进入G0/G1期，从而无法进入休止状态。这种状态的持续导致细胞的无限制增殖，即过度增殖。过度增殖的细胞会积累在骨髓中，影响正常造血功能，导致贫血、血小板减少和白细胞增多等临床表现。

细胞凋亡抑制

除了促进细胞增殖外，Bcr-Abl融合蛋白还通过多种途径抑制细胞凋亡。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，对于维持组织稳态和消除异常细胞至关重要。Bcr-Abl融合蛋白通过激活抗凋亡信号通路，如PI3K-Akt和Ras-Raf-MEK-ERK通路，增强细胞的存活能力。同时，它还能通过抑制促凋亡信号通路，如JNK和p38 MAPK通路，进一步抑制细胞凋亡。

疾病治疗

针对Bcr-Abl融合蛋白的治疗是慢性髓系白血病治疗的重要策略。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼（Imatinib）能够特异性地抑制Bcr-Abl融合蛋白的激酶活性，从而抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。TKIs的广泛应用显著提高了CML患者的生活质量和生存率。

结论

慢性淋巴细胞白血病的发病机制涉及多种分子水平的异常，其中Bcr-Abl融合基因及其编码的融合蛋白在细胞过度增殖和凋亡抑制中起着关键作用。深入理解这些分子机制有助于开发更有效的治疗策略，以改善患者预后。随着分子生物学技术的发展，我们有望进一步揭示慢性淋巴细胞白血病的分子基础，并为患者提供更精准的治疗方案。

陈自仁

深圳大学总医院