KRAS G12C突变药物：从基础研究到临床应用

KRAS基因突变是多种癌症中常见的驱动因素，尤其在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中表现出较高的发生率。KRAS基因编码的蛋白是RAS超家族的一员，这个家族的蛋白在细胞内信号传导中扮演着关键角色，调控细胞的生长、分化和存活。KRAS G12C突变作为一种特殊类型的KRAS突变，其特有的突变位点使得传统药物难以针对性地发挥作用，因此，过去这一突变类型被认为是“不可成药”的靶点。

KRAS G12C突变的生物学基础

KRAS G12C突变导致第12位的甘氨酸被半胱氨酸替换，这种氨基酸的改变使得KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。由于KRAS蛋白高度保守，常规的小分子药物难以精确区分野生型和突变型KRAS，因此开发针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂面临巨大挑战。

共价选择性抑制剂的发现

2013年，美国的研究者通过结构生物学和药物化学的方法，首次发现了能够与KRAS G12C突变蛋白形成共价键的抑制剂。这种共价键的形成是基于突变型KRAS蛋白特有的半胱氨酸残基，而野生型KRAS蛋白中不存在这一残基，从而实现了对突变型KRAS的选择性抑制。这一发现为KRAS G12C突变的药物研发开辟了新路径，标志着KRAS G12C突变“不可成药”时代的结束。

KRAS G12C靶向药物的研发

基于上述发现，多款KRAS G12C靶向药物相继进入研发管线。这些药物通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制其活性，阻断下游信号传导，达到抑制肿瘤生长的效果。全球范围内，目前已有两款KRAS G12C靶向药物成功上市。

索托拉西布（Sotorasib、AMG-510）

：由安进公司开发，是一种口服的KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制其活性。索托拉西布的上市为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）

：由BMS公司开发，同样是一种口服的KRAS G12C抑制剂，其作用机制与索托拉西布相似，也是通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键来抑制其活性。阿达格拉西布的上市进一步丰富了KRAS G12C突变相关癌症的治疗方案。

临床应用与展望

KRAS G12C靶向药物的临床应用为携带这一突变的癌症患者带来了新的希望。这些药物通过精准抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，显示出对肿瘤生长的有效控制。然而，随着这些药物的广泛应用，耐药性问题也逐渐显现。未来的研究需要进一步探索耐药机制，并开发新的治疗策略以克服耐药性，同时，也需要对KRAS G12C靶向药物的长期疗效和安全性进行更深入的研究。

总之，KRAS G12C突变药物的研发是肿瘤治疗领域的一大突破，它不仅为携带KRAS G12C突变的癌症患者提供了新的治疗选择，也为其他“不可成药”靶点的药物研发提供了新的思路和方法。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，未来将会有更多的KRAS G12C靶向药物问世，为癌症患者带来更多的希望。

张满

广州医科大学附属第一医院总院