EGFR与KRAS双突变肺腺癌：治疗选择的关键因素

在肿瘤学领域，基因突变是驱动肺癌发生发展的重要因素之一。特别是EGFR（表皮生长因子受体）和KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因）突变，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率较高，对患者的治疗选择具有重大影响。本文将深入解析EGFR与KRAS双突变肺腺癌的疾病原理，并探讨其对治疗策略的影响。

EGFR与KRAS突变概述

EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。EGFR突变发生在约15%的非小细胞肺癌患者中，特别是肺腺癌患者。最常见的突变位点是外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变，这些突变使得EGFR信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS则是RAS基因家族中的一员，参与调控细胞内多种信号传导途径。KRAS突变在肺腺癌中的发生率约为25%，且多为G12C、G12D、G12V等热点突变。KRAS突变导致其持续处于激活状态，激活下游信号通路如RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等，促进肿瘤细胞的生长和存活。

EGFR与KRAS双突变的生物学特征

EGFR与KRAS双突变的肺腺癌较为罕见，仅占非小细胞肺癌的1%左右。这种双突变肿瘤具有以下特点：

生物学行为更复杂：双突变肿瘤细胞内信号通路异常激活更为严重，导致肿瘤生长更快、侵袭性更强。

对靶向治疗的敏感性降低：EGFR突变肺腺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗较为敏感，但KRAS突变的存在可能削弱EGFR-TKI的疗效。

预后较差：双突变肺腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较短。

EGFR与KRAS双突变肺腺癌的治疗选择

针对EGFR与KRAS双突变肺腺癌的治疗，目前尚无统一标准，但可从以下几个方面进行综合考量：

靶向治疗：对于EGFR敏感突变的患者，可尝试EGFR-TKI治疗，但需密切监测疗效和不良反应。对于KRAS突变患者，部分研究显示联合应用MEK抑制剂可能提高疗效。

免疫治疗：PD-L1表达水平是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。对于PD-L1高表达的双突变肺腺癌患者，免疫检查点抑制剂单药或联合治疗可能是有效的治疗选择。

化疗：对于靶向治疗和免疫治疗无效的患者，含铂双药化疗仍是一线治疗选择。对于部分患者，也可考虑含紫杉醇的化疗方案。

个体化治疗：根据患者的基因突变谱、病理分型、肿瘤负荷、PS评分等因素，制定个体化的治疗方案。

综上所述，EGFR与KRAS双突变肺腺癌的治疗选择需要综合考量多种因素。未来，随着对双突变肺腺癌生物学行为的深入认识，以及新药研发的不断进展，有望为这类患者提供更多有效的治疗手段。同时，积极开展多中心、大样本的临床研究，对于优化双突变肺腺癌的诊疗策略具有重要意义。

沈旦

苏州大学附属第一医院总院