肠癌免疫治疗：激活免疫系统的新策略

肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和致死率均居高不下。随着医学科技的不断进步，肠癌的治疗策略也在不断革新。近年来，免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点。本文将深入探讨肠癌免疫治疗的机制、药物以及其在临床治疗中的应用，以期为肠癌患者提供更多的治疗选择。

免疫治疗的基本原理

免疫治疗的核心思想是激活或增强患者自身的免疫系统，以识别并攻击癌细胞。在肠癌治疗中，免疫治疗主要通过以下几种机制发挥作用：

免疫检查点抑制剂：这类药物通过阻断癌细胞上的免疫抑制信号，恢复T细胞对肿瘤的免疫监视功能。常见的免疫检查点抑制剂包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）。

细胞因子治疗：通过外源性给予细胞因子（如白细胞介素-2、干扰素等），激活和增强机体的免疫反应，提高抗肿瘤效应。

免疫细胞治疗：通过体外扩增和修饰患者的免疫细胞（如T细胞、树突状细胞等），再输回患者体内，增强机体对肿瘤的免疫应答。

肿瘤疫苗：通过接种肿瘤抗原或相关分子，激活机体的特异性免疫应答，提高抗肿瘤效果。

免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫检查点抑制剂主要作用于PD-1/PD-L1信号通路。在正常生理状态下，PD-1是T细胞上的一个受体，而PD-L1是肿瘤细胞上的一个配体。当两者结合时，会向T细胞发送抑制信号，避免对正常细胞的攻击。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过高表达PD-L1来逃避免疫系统的监控。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1和PD-L1的结合，解除对T细胞的抑制，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。

除了PD-1/PD-L1信号通路外，CTLA-4也是免疫检查点抑制剂的一个重要靶点。CTLA-4是T细胞表面的一种负调节分子，与CD28竞争性结合B7分子，抑制T细胞的激活。CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）通过阻断CTLA-4与B7的结合，解除对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫反应。

免疫治疗与靶向治疗的联合应用

在晚期肠癌的治疗中，靶向治疗药物如贝伐珠单抗（Bevacizumab）通过阻断血管生成因子VEGF，抑制肿瘤血管生成，从而减缓肿瘤生长。临床研究表明，贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂联合使用可以产生协同作用，提高治疗效果。这种联合治疗策略不仅能够阻断肿瘤的血管生成，还能够激活免疫系统，增强对肿瘤的攻击。

此外，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）在部分RAS野生型结直肠癌患者中具有较好的疗效。研究显示，EGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可能通过调节肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。

免疫治疗在局部治疗中的应用

对于无法接受或拒绝接受根治性治疗的结直肠癌患者，肝脏局部治疗（如经动脉化疗栓塞TACE）结合免疫治疗成为一种新的治疗选择。这种策略旨在通过局部控制肿瘤生长的同时，激活全身的免疫反应，降低肿瘤复发率，改善患者的临床预后。

此外，放疗作为一种局部治疗手段，通过诱导肿瘤细胞死亡和释放肿瘤抗原，激活机体的免疫反应。研究显示，放疗与免疫检查点抑制剂联合使用，可以增强抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。这种放疗联合免疫治疗的策略在肠癌肝转移、肺转移等局部治疗中具有广阔的应用前景。

免疫治疗的不良反应及管理

免疫治疗虽然为肠癌患者提供了新的治疗选择，但也存在一定的不良反应。免疫相关不良反应主要表现为自身免疫性疾病，如皮疹、肠炎、肝炎、肺炎等。这些不良反应可能与免疫治疗激活机体免疫反应，导致免疫耐受失衡有关。

对于免疫相关不良反应的管理，主要包括以下几个方面：

密切监测：在免疫治疗过程中，应密切监测患者的临床表现和实验室指标，及时发现和识别不良反应。

个体化治疗：根据患者的具体情况，制定个体化的免疫治疗方案，以提高疗效和降低不良反应。

免疫抑制治疗：对于严重的免疫相关不良反应，可考虑使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物进行治疗，以控制病情。

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王新桐

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院