KRAS G12C抑制剂：Sotorasib和Adagrasib的药物特性与疗效

随着分子生物学的进步和癌症治疗策略的发展，针对特定基因突变的靶向治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要方向。KRAS突变作为NSCLC中最常见的驱动基因之一，长期以来缺乏有效的靶向治疗药物。然而，近年来两款KRAS G12C抑制剂的问世，为携带KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了新的治疗希望。

KRAS G12C突变的背景

KRAS是一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和细胞周期调控。KRAS突变导致其持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS G12C突变是一种特定的KRAS突变类型，约占所有KRAS突变的13%，在NSCLC中的比例更高。由于KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合位点，导致针对KRAS突变的靶向治疗研究进展缓慢。

Sotorasib的药物特性与疗效

Sotorasib（AMG 510）是第一个被美国FDA加速批准上市的KRAS G12C抑制剂，标志着KRAS靶向治疗的突破。Sotorasib通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。

在临床研究中，Sotorasib显示出良好的疗效和安全性。一项Ⅱ期研究结果显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）达到81%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。此外，Sotorasib的耐受性良好，最常见的不良事件为腹泻、恶心和疲劳。

Adagrasib的药物特性与疗效

Adagrasib（MRTX849）是第二款被FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂。与Sotorasib相比，Adagrasib具有更长的半衰期（约24小时），意味着患者每天仅需服用一次，有助于提高依从性。Adagrasib还具有广泛的组织分布，能够穿过血脑屏障，对于脑转移患者可能具有潜在的治疗优势。

临床研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，ORR达到43%，DCR为80%，中位PFS为8.2个月。Adagrasib的安全性与Sotorasib相似，最常见的不良事件为腹泻、恶心、呕吐和食欲减退。

两款KRAS G12C抑制剂在NCCN指南中的地位

2023年V1版NCCN的NSCLC指南已将Sotorasib和Adagrasib纳入KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗推荐。这标志着这两款药物已成为KRAS G12C突变NSCLC患者的标准治疗选项之一。

结语

Sotorasib和Adagrasib的上市，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，为KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了新的治疗选择。随着更多临床研究的开展和药物的优化，相信未来会有更多患者从KRAS G12C抑制剂中获益。同时，这也提示我们，对于NSCLC患者，进行KRAS基因突变检测至关重要，有助于指导个体化治疗决策，实现精准医疗。

刘丽华

广西医科大学第一附属医院