肺癌罕见突变靶点

在肺癌领域，除了常见的EGFR、ALK等驱动基因外，RET基因突变作为一种罕见的驱动基因，近年来逐渐受到关注。本文将深入探讨RET基因突变的肺癌特征、机制以及治疗进展。

一、RET基因突变的肺癌特点 RET基因是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，其突变形式主要分为融合和点突变两种。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET基因突变的比例约为1%-2%。相较于其他驱动基因，RET突变的肺癌患者往往呈现以下特点：

年轻患者比例较高，中位年龄约为50-60岁；

吸烟史较少，多为非吸烟者或轻度吸烟者；

肺腺癌比例较高，约占80%-90%；

肿瘤组织学分级较低，多为中低分化。

二、RET基因突变的作用机制 RET基因突变通过激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。其主要作用机制如下：

RET融合：突变基因与另一基因融合，形成新的融合蛋白，导致RET蛋白持续激活；

RET点突变：发生在RET激酶域的特定氨基酸位点，导致激酶活性增强，信号通路持续激活；

下游信号通路激活：如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖和存活。

三、RET突变肺癌的治疗进展 针对RET基因突变的肺癌，近年来已有多种靶向药物获批上市，为患者带来新的治疗选择：

选择性RET抑制剂：如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib），可特异性抑制RET融合和点突变，有效控制肿瘤进展；

多靶点TKI：如卡博替尼（Cabozantinib）和凡德他尼（Vandetanib），虽非RET特异性抑制剂，但对RET突变也有一定疗效；

免疫治疗：部分RET突变患者可能从免疫检查点抑制剂中获益，如PD-1/PD-L1单抗；

联合治疗：将靶向药物与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗）联合应用，可能进一步提高疗效。

四、RET突变肺癌的未来发展方向 尽管已有靶向药物上市，但RET突变肺癌的治疗仍面临诸多挑战，未来研究方向主要包括：

克服耐药：针对靶向药物耐药机制，开发新一代药物，提高疗效；

精准检测：优化RET基因检测方法，提高检出率，指导个体化治疗；

联合治疗：探索不同治疗手段的最佳组合，实现疗效最大化；

生物标志物：寻找预测疗效和预后的生物标志物，指导临床决策。

总结： RET基因突变作为一种罕见的肺癌驱动基因，其独特的生物学特性和治疗需求不容忽视。随着对RET突变机制的深入认识和靶向药物的不断研发，未来有望为RET突变肺癌患者提供更多个体化、精准化的治疗方案。同时，我们仍需关注耐药、检测、联合治疗等关键问题，以实现RET突变肺癌的长期生存获益。

李汉君

东部战区总医院