照亮希望之路：肝内胆管癌的靶向治疗新进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有原发性肝癌的10%至20%。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在肝内胆管癌发病机制中的作用逐渐受到重视，为ICC的靶向治疗提供了新的方向。

FGFR突变与肝内胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，通过与成纤维细胞生长因子（FGFs）结合，参与调控细胞增殖、分化、迁移和血管生成等多种生物学过程。FGFR基因突变或异常表达可导致信号通路过度激活，进而促进肿瘤细胞增殖和肿瘤微环境的形成。

研究表明，FGFR突变在肝内胆管癌患者中的发生率约为13%至20%，是该肿瘤的重要分子标志物之一。常见的FGFR突变类型包括FGFR2基因融合、FGFR2/3基因扩增和FGFR1/2/3点突变等。不同FGFR突变亚型的ICC患者具有不同的临床病理特征和预后，因此，准确检测FGFR突变对肝内胆管癌的个体化治疗具有重要意义。

FGFR靶向治疗的研究进展

FGFR抑制剂

针对FGFR突变的肝内胆管癌，FGFR抑制剂的临床研究取得了显著进展。FGFR抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，从而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。

目前，已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如：BGJ398、Infigratinib（INCB54828）、Pemigatinib（HMPL-012）等。其中，Pemigatinib于2020年获得美国FDA批准，成为首个用于治疗FGFR2基因融合阳性的不可切除或转移性肝内胆管癌患者的靶向药物。

联合治疗策略

除了单药治疗外，FGFR抑制剂与其他靶向药物或化疗药物的联合治疗也是研究热点。研究发现，FGFR抑制剂与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等联合使用，可进一步增强抗肿瘤效应，提高治疗效果。

克服耐药机制

随着FGFR抑制剂的广泛应用，耐药问题逐渐凸显。研究提示，FGFR基因二次突变、旁路信号激活和表型可塑性等可能是FGFR抑制剂耐药的主要机制。针对这些耐药机制，开发新一代FGFR抑制剂或联合其他靶向药物，有望克服耐药，进一步提高治疗效果。

结语

FGFR突变是肝内胆管癌的重要分子标志物，针对FGFR突变的靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗希望。随着FGFR抑制剂的不断研发和联合治疗策略的探索，个体化、精准化的靶向治疗将进一步提高肝内胆管癌患者的临床获益。未来，深入研究FGFR突变的分子机制，开发更多高效低毒的靶向药物，将为肝内胆管癌患者照亮希望之路。

叶建增

深圳市人民医院