北京大众健康科普促进会
肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%以上。近年来，分子靶向治疗因其能根据患者的特定基因突变对肿瘤进行精确攻击，成为治疗非小细胞肺癌的重要手段。KRAS基因突变是最常见驱动基因突变之一，而其中的KRAS G12C突变是一种特殊的突变形式，对患者的治疗具有重要影响。本文将深入探讨KRAS G12C突变在肺癌中的作用、靶向治疗药物的开发与应用、临床试验结果、以及未来的研究方向。
KRAS G12C突变在肺癌中的作用
KRAS基因是ras超家族中的一种，该家族的基因编码的蛋白参与细胞内信号传导，调控细胞的生长、分化和存活。KRAS基因突变会导致细胞信号传导异常，从而促进肿瘤的发生和发展。KRAS G12C突变是KRAS基因突变中的一种亚型，其特点是在第12个氨基酸残基上，甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）所取代。这种突变会使KRAS蛋白持续处于激活状态，导致细胞内信号传导紊乱，促进肿瘤细胞的增殖和存活。
在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变的发生率约为25%，其中KRAS G12C突变占KRAS突变的13%左右。KRAS G12C突变在肺腺癌中的发生率更高，是肺腺癌中最常见的KRAS突变类型之一。研究表明，KRAS G12C突变与肺癌的发生、发展和预后密切相关，是影响肺癌患者治疗反应和生存时间的重要因素。
KRAS G12C靶向治疗药物的开发与应用
由于KRAS G12C突变在肺癌中的重要地位，开发针对该突变的靶向治疗药物成为研究的热点。近年来，多种KRAS G12C靶向治疗药物被开发出来，并在临床试验中取得了积极的结果。这些药物主要通过抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断异常的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
Sotorasib（Lumakras）是一种口服的KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的活性位点结合，抑制其与下游信号分子的相互作用，从而阻断KRAS信号传导。2021年，Sotorasib获得FDA批准上市，成为首个用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的药物。临床试验结果显示，Sotorasib能够显著改善KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
除Sotorasib外，还有多种KRAS G12C靶向治疗药物正在进行临床试验，如Adagrasib（MRTX849）、JNJ-74699157等。这些药物有望为KRAS G12C突变肺癌患者提供更多的治疗选择。
KRAS G12C靶向治疗的临床试验结果
多项临床试验已经证实KRAS G12C靶向治疗在非小细胞肺癌中的疗效。例如，在CodeBreaK 100临床试验中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）达到36%，中位PFS达到6.3个月。另一项CodeBreaK 200临床试验显示，Sotorasib联合免疫检查点抑制剂Pembrolizumab治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，ORR达到43.9%，中位PFS达到7.1个月。这些结果表明，KRAS G12C靶向治疗能够显著改善KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的预后。
未来研究方向
尽管KRAS G12C靶向治疗取得了一定的进展，但仍面临许多挑战。首先，KRAS G12C靶向治疗的耐药问题日益突出。部分患者在使用KRAS G12C抑制剂后，会出现疾病进展，提示KRAS G12C靶向治疗可能存在耐药机制。未来的研究需要深入探索KRAS G12C靶向治疗的耐药机制，并开发相应的克服耐药策略。
其次，KRAS G12C靶向治疗的疗效预测标志物尚未明确。目前，KRAS G12C突变是KRAS G12C靶向治疗的唯一预测标志物，但部分KRAS G12C突变患者对KRAS G12C靶向治疗的反应不佳。未来的研究需要寻找更多的疗效预测标志物，以指导个体化治疗。
最后，KRAS G12C靶向治疗与其他治疗手段的联合应用也是未来研究的重要方向。已有研究表明，KRAS G12C靶向治疗与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等联合应用能够提高疗效。未来的研究需要探索更多有效的联合治疗方案，以
郑洋
天津市人民医院
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