KRAS G12C抑制剂：非小细胞肺癌治疗的新希望

随着精准医疗的发展，针对特定基因突变的靶向治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要策略。KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，约占所有NSCLC患者的25%。然而，由于KRAS蛋白缺乏传统的药物结合位点，长期以来，针对KRAS突变的靶向治疗一直是一个难以攻克的难题。直到2021年5月，这一局面被打破，美国FDA加速批准了首个针对KRAS G12C突变的口服抑制剂Sotorasib（AMG 510）上市，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。

KRAS G12C突变是一种特定的KRAS基因突变类型，约占KRAS突变NSCLC患者的13%。Sotorasib是一种特异性的KRAS G12C抑制剂，能够与KRAS G12C蛋白结合，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。临床研究显示，Sotorasib在KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率（ORR）达到36%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。

继Sotorasib之后，另一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）也于2022年12月12日获得美国FDA批准上市。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。临床研究显示，Adagrasib在KRAS G12C突变NSCLC患者中同样显示出良好的疗效和安全性，ORR达到43%，中位PFS达到6.5个月。

2023年V1版最新NCCN的非小细胞肺癌（NSCLC）指南已将这两款KRAS G12C抑制剂纳入推荐治疗方案。对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，推荐使用Sotorasib或Adagrasib进行靶向治疗。这一更新标志着KRAS G12C抑制剂已成为KRAS突变NSCLC患者的重要治疗手段。

尽管KRAS G12C抑制剂为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望，但仍面临一些挑战。首先，KRAS G12C突变患者的比例有限，仅占所有NSCLC患者的13%。其次，KRAS G12C抑制剂的耐药问题也不容忽视。部分患者在使用KRAS G12C抑制剂后会出现耐药，导致疾病进展。此外，KRAS G12C抑制剂的不良反应也需要关注，包括腹泻、皮疹、肝功能异常等。

总之，KRAS G12C抑制剂的问世打破了KRAS突变NSCLC无靶向药的僵局，为患者带来了新的治疗选择。然而，如何提高KRAS G12C突变的检出率，延缓或克服耐药，以及优化不良反应的管理，仍是未来研究的重点。相信随着对KRAS G12C突变机制的深入理解，以及新药研发的不断进展，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

赵静

中国人民解放军总医院第五医学中心南院区