慢性粒细胞白血病的遗传学与分子生物学基础

慢性粒细胞白血病（CML），作为一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，其特点为慢性进展、多发生于中老年人群，且儿童患病罕见。本文旨在从遗传学与分子生物学的角度，深入探讨CML的疾病原理。

CML的遗传学基础

CML的遗传学基础主要与染色体异常有关。在CML患者中，最常见的染色体异常是费城染色体（Ph染色体），这是一种由9号染色体和22号染色体易位形成的异常染色体。这种易位导致9号染色体上的原癌基因BCR与22号染色体上的ABL基因融合，形成BCR-ABL融合基因。这一融合基因编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，从而引起细胞的无序增殖和抗凋亡能力增强，导致CML的发生和发展。

分子生物学机制

BCR-ABL融合基因及其编码的蛋白在CML的发病机制中起着核心作用。BCR-ABL蛋白具有增强的酪氨酸激酶活性，能够激活多种下游信号传导通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT等，这些信号通路参与细胞周期的调控、细胞增殖、分化和凋亡过程。BCR-ABL的持续激活导致这些信号通路的异常激活，从而促进了白血病细胞的增殖和存活。

疾病分期与分子特征

CML的病程通常分为三个阶段：慢性期、加速期和急变期。在慢性期，BCR-ABL融合基因的存在是主要的分子特征，此时疾病进展缓慢。随着疾病的进展，进入加速期和急变期，白血病细胞的遗传学和分子生物学特征变得更加复杂。除了BCR-ABL融合基因外，还可能出现其他染色体异常和基因突变，这些变化可能导致疾病的加速进展和对治疗的抵抗。

治疗的分子靶向

基于CML的分子生物学机制，分子靶向治疗成为CML治疗的主要策略。伊马替尼（Imatinib）是一种针对BCR-ABL酪氨酸激酶活性的抑制剂，能够显著抑制BCR-ABL蛋白的活性，从而抑制白血病细胞的增殖和诱导凋亡。伊马替尼的成功应用开启了CML分子靶向治疗的新纪元，显著提高了患者的生活质量和生存率。

总结

CML作为一种复杂的恶性血液疾病，其遗传学和分子生物学机制是理解疾病本质、指导治疗策略的关键。BCR-ABL融合基因及其编码蛋白在CML的发病中起着核心作用，而针对这一分子靶点的治疗策略已经显著改善了CML患者的预后。随着分子生物学技术的不断进步，未来对CML的研究将更加深入，有望为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

张元峰

烟台毓璜顶医院