费城染色阳性急性淋巴细胞白血病患者的治疗

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴系前体细胞的克隆性恶性疾病，其特征是大量的未成熟淋巴细胞在骨髓中异常增生，进而侵犯到外周血及其他器官。费城染色阳性（Ph+）ALL是ALL的一个特殊亚型，其特点是存在费城染色体，即9号和22号染色体之间的易位，导致酪氨酸激酶BCR-ABL基因融合，从而激活下游信号通路，促进细胞的增殖和抑制凋亡，是导致ALL发生和发展的关键因素之一。

病因与病理机制

费城染色体阳性ALL的主要病理机制在于BCR-ABL融合基因的产生。这种基因重排导致BCR-ABL蛋白持续激活，该蛋白是一种酪氨酸激酶，能够激活多个细胞内信号传导通路，如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT等，这些信号通路的激活促进了白血病细胞的增殖和存活，同时抑制了细胞凋亡。BCR-ABL蛋白的持续激活还会导致细胞周期的失调，使得白血病细胞无法正常进入细胞周期的静止期或凋亡，从而导致疾病的持续进展。

临床表现

费城阳性ALL患者的临床表现与其他类型的ALL相似，包括贫血、出血倾向、感染风险增加以及器官受累。然而，Ph+ ALL患者通常具有更高的复发风险和更差的预后，这与BCR-ABL激酶活性的持续激活有关。

诊断

Ph+ ALL的诊断依赖于细胞遗传学检测，通过费城染色可以观察到9号和22号染色体之间的易位。此外，分子生物学检测如逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和荧光原位杂交（FISH）也是诊断Ph+ ALL的重要手段，可以检测BCR-ABL融合基因的存在。

治疗

针对Ph+ ALL的治疗策略主要包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植。传统的化疗是ALL治疗的基础，但对Ph+ ALL患者来说，化疗效果往往不佳，因为BCR-ABL激酶的持续激活使得白血病细胞对化疗药物产生耐药性。

靶向治疗

：针对BCR-ABL激酶活性的靶向治疗是Ph+ ALL治疗的重要进展。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼（Imatinib）能够特异性抑制BCR-ABL激酶活性，从而有效控制疾病进展。随着研究的深入，第二代和第三代TKI如达沙替尼（Dasatinib）和博舒替尼（Bosutinib）等也相继问世，为Ph+ ALL患者提供了更多的治疗选择。

造血干细胞移植

：对于部分高危或复发的Ph+ ALL患者，造血干细胞移植是一种有效的治疗手段。通过清除体内的白血病细胞，再将健康的造血干细胞移植回患者体内，重建正常的造血和免疫功能。

免疫治疗

：近年来，免疫治疗在ALL治疗中显示出巨大的潜力，特别是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。通过改造患者的T细胞，使其能够特异性识别和杀伤表达CD19的白血病细胞，为Ph+ ALL患者提供了新的治疗途径。

总结

费城染色阳性急性淋巴细胞白血病是一种预后较差的ALL亚型，其治疗需要综合化疗、靶向治疗、造血干细胞移植等多种手段。随着医学的不断进步，对Ph+ ALL的病理机制认识越来越深入，新的治疗策略和药物不断涌现，为患者带来了更多的希望。

袁宇宁

广东医科大学附属医院