非小细胞肺癌治疗：KRAS G12C突变的作用与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内致死率最高的癌症之一，其中KRAS基因突变是其最常见的遗传性改变。特别是KRAS G12C突变，它在非小细胞肺癌中扮演着重要角色。本文将深入探讨KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的作用及其对治疗带来的挑战。

KRAS基因与非小细胞肺癌的关系

KRAS基因编码的蛋白是RAS家族中的一员，它们是细胞内信号传导的关键分子，负责将细胞外信号传递至细胞核，调节细胞的生长、分化和存活。KRAS G12C突变是指KRAS基因第12号密码子上的甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）替换，这种点突变导致KRAS蛋白持续激活，进而促使肿瘤细胞不受控制地增殖。

KRAS G12C突变的作用机制

KRAS G12C突变体通过影响下游信号通路，如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，增强肿瘤细胞的增殖能力，抑制细胞凋亡，并促进肿瘤的侵袭和转移。此外，KRAS G12C突变还可以通过影响肿瘤微环境，如改变免疫细胞的浸润和功能，促进肿瘤逃避免疫监视。

KRAS G12C突变的临床意义

KRAS G12C突变的检测对于非小细胞肺癌患者的预后评估和治疗选择具有重要意义。研究表明，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者往往预后较差，对标准化疗反应不佳。因此，针对KRAS G12C突变的靶向治疗成为改善这部分患者预后的关键。

KRAS G12C突变的治疗挑战

尽管KRAS被认为是一个“不可成药”的靶点，但近年来针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了重要进展。KRAS G12C抑制剂通过与突变蛋白的半胱氨酸残基共价结合，抑制其激活状态，从而阻断下游信号传导。然而，KRAS G12C抑制剂在临床应用中仍面临诸多挑战：

获得性耐药：部分患者在接受KRAS G12C抑制剂治疗后，会出现耐药性，导致疾病进展。

毒性反应：KRAS G12C抑制剂可能引起皮疹、腹泻等不良反应，影响患者生活质量。

联合治疗策略：为了克服单药治疗的局限性，研究者正在探索KRAS G12C抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等）的联合治疗策略。

结语

KRAS G12C突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演着重要角色，其检测对于患者的预后评估和个体化治疗具有重要意义。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，针对KRAS G12C突变的新型治疗策略有望为非小细胞肺癌患者带来新的希望。然而，如何克服耐药性、降低毒性反应、优化联合治疗方案等问题仍需进一步研究和探索。未来，多学科合作和个体化治疗将是提高非小细胞肺癌治疗效果的关键。

杨圳冲

中山大学肿瘤防治中心越秀院区