肝癌防治新视角：免疫检查点抑制剂与TKI联用的科学基础与临床应用

近年来，肝癌（HCC）的防治领域取得了显著进展，尤其是在不可切除肝癌的治疗方面。作为全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死因，肝癌的治疗一直是医学界关注的重点。本文将从免疫检查点抑制剂（ICI）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用的科学基础与临床应用角度，探讨肝癌防治的新策略。

一、肝癌的流行病学与治疗现状 肝癌是全球范围内的常见恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占肝癌的大部分。根据世界卫生组织的数据，全球每年约有70万例新发肝癌病例，其中HCC占80%以上。对于不可切除HCC患者，传统的治疗手段主要包括索拉非尼和仑伐替尼等TKI类药物。这些药物通过抑制肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长和血管生成。然而，由于肿瘤的异质性和耐药性问题，TKI单药治疗的疗效有限。

二、免疫检查点抑制剂的作用机制 免疫检查点抑制剂（ICI）是一种新型的抗肿瘤药物，其主要作用机制是通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统监控的途径，恢复机体的抗肿瘤免疫应答。PD-1/PD-L1信号通路是ICI的主要靶点之一。PD-1是T细胞表面的一种免疫检查点分子，而PD-L1则是肿瘤细胞表面的一种配体。当PD-1与PD-L1结合时，会抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞得以逃避免疫监视。ICI通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除T细胞的抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫应答。

三、ICI与TKI联用的理论基础 近年来，越来越多的研究表明，ICI与TKI联用在肝癌治疗中具有潜在的治疗潜力。其理论基础主要体现在以下几个方面： 1. ICI与TKI具有协同增效的作用：TKI可以增加肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和攻击；而ICI可以解除T细胞的抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫应答。两者联用可以发挥协同增效的作用，提高治疗效果。 2. ICI与TKI可以克服肿瘤的异质性和耐药性：肿瘤细胞的异质性和耐药性是导致单药治疗失败的主要原因。ICI与TKI联用可以同时针对肿瘤细胞的不同靶点，降低肿瘤的异质性和耐药性，提高治疗效果。 3. ICI与TKI联用可以降低药物的毒副作用：TKI单药治疗往往伴随着较大的毒副作用，限制了其临床应用。而ICI与TKI联用可以降低药物的毒副作用，提高患者的耐受性和依从性。

四、ICI与TKI联用的临床应用 近年来，多项临床研究证实了ICI与TKI联用在肝癌治疗中的疗效和安全性。例如，在一项多中心、随机对照的III期临床研究中，仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗不可切除HCC患者，与仑伐替尼单药治疗相比，显著提高了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。此外，一项多中心、开放标签的II期临床研究也证实了仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。这些研究为ICI与TKI联用在肝癌治疗中的应用提供了有力的临床证据。

五、总结与展望 综上所述，免疫检查点抑制剂（ICI）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用在肝癌防治领域展现出巨大的治疗潜力。其理论基础主要体现在协同增效、克服肿瘤异质性和耐药性以及降低毒副作用等方面。随着更多临床研究的开展和深入，ICI与TKI联用的科学基础和临床应用将进一步得到验证和完善，有望为肝癌患者带来更加有效的治疗选择。

参考文献： [1] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008, 359(4): 378-390. [2] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173. [3] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label

陈鹏

郑州大学第一附属医院郑东院区