结直肠癌免疫治疗的分子基础：MSI-H与PMMR

结直肠癌（CRC）作为全球常见且致死率高的恶性肿瘤之一，其治疗策略不断更新迭代。近年来，免疫治疗作为肿瘤治疗的新策略，在CRC领域取得了显著进展。本文将从微卫星高度不稳定（MSI-H）和基因错配修复缺陷（PMMR）两个分子标志物的角度，探讨其在结直肠癌免疫治疗中的作用及临床应用。

一、MSI-H和PMMR的分子机制

微卫星（MS）是基因组中短串联重复序列，其稳定性受到DNA错配修复（MMR）系统调控。MSI-H是指MS因MMR系统功能缺陷而高度不稳定的现象，而PMMR则指MMR系统功能正常。研究表明，MMR缺陷导致肿瘤细胞产生大量新抗原，激活免疫系统，使MSI-H型CRC患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗更为敏感。

二、MSI-H和PMMR在CRC免疫治疗中的意义

MSI-H型CRC患者免疫治疗疗效更佳

多项临床研究表明，MSI-H型CRC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著优于PMMR型患者。例如，KEYNOTE-164研究中，MSI-H型mCRC患者接受帕博利珠单抗治疗的ORR达33.1%，而PMMR型患者仅为0%。此外，MSI-H型患者对ICIs的长期疗效也更为持久。

MSI-H可作为预测免疫治疗疗效的生物标志物

MSI状态已成为预测CRC患者免疫治疗疗效的重要生物标志物。NCCN、ESMO等权威指南均推荐对所有CRC患者进行MSI检测，以筛选适合接受免疫治疗的患者。MSI-H型患者可从ICIs治疗中获益，而PMMR型患者则需考虑其他治疗方案。

三、MSI-H和PMMR型CRC的免疫治疗策略

MSI-H型CRC的免疫治疗方案选择

对于MSI-H型CRC患者，ICIs单药治疗是标准治疗方案。多项研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗MSI-H型CRC的疗效显著。此外，双免疫检查点抑制剂联合方案（如PD-1+CTLA-4抑制剂）也在MSI-H型CRC中显示出较好的疗效和安全性。

PMMR型CRC的免疫治疗探索

对于PMMR型CRC患者，ICIs单药治疗的疗效有限。因此，研究者正在探索新的免疫治疗策略，如ICIs联合化疗、靶向治疗等。此外，基于肿瘤新抗原的个体化疫苗、细胞免疫疗法等新型免疫治疗手段也在积极探索中。

总之，MSI-H和PMMR作为结直肠癌免疫治疗的重要分子标志物，对指导临床治疗方案选择具有重要意义。MSI-H型患者可从ICIs单药治疗中获益，而PMMR型患者则需探索新的免疫治疗策略。未来，深入研究MSI-H和PMMR的分子机制，开发新的预测标志物和治疗靶点，有望进一步提高CRC免疫治疗的疗效和精准性。

牛路元

民权县人民医院总院