肝内胆管癌靶向治疗进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的10%-20%。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因突变在胆管癌中的研究发现，为胆管癌的靶向治疗提供了新的治疗策略。

FGFR基因突变在胆管癌中的作用

FGFR是一组受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR基因突变主要发生在FGFR2上，其异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是ICC中最常见的可靶向基因突变之一。

FGFR突变胆管癌的靶向治疗药物

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

多靶点TKIs是一类小分子化合物，可同时抑制多个酪氨酸激酶靶点，包括FGFR。目前，已有多个多靶点TKIs在胆管癌的临床试验中显示出良好的疗效和安全性，如仑伐替尼（lenvatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、培唑帕尼（pazopanib）等。

仑伐替尼是一种口服多靶点TKI，可抑制包括FGFR在内的多个靶点。在一项仑伐替尼治疗FGFR突变胆管癌的II期临床试验中，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）高达82%，显示出良好的疗效和可接受的安全性。目前，仑伐替尼已获得美国FDA批准，用于治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者。

高选择性FGFR抑制剂

近年来，针对FGFR突变的高选择性抑制剂的研究取得了重要进展。这些药物对FGFR靶点具有更高的选择性，可减少对其他靶点的脱靶效应，从而降低不良反应。目前，已有多个高选择性FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如厄布替尼（erdafitinib）、pemigatinib和infigratinib等。

厄布替尼是一种高选择性FGFR抑制剂，对FGFR1-3具有较好的抑制活性。在一项厄布替尼治疗FGFR突变胆管癌的II期临床试验中，ORR达到32.2%，DCR高达82.4%，且不良反应可控。基于这一研究结果，厄布替尼已获得美国FDA加速批准，用于治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者。

FGFR突变胆管癌的个体化治疗策略

精准检测

FGFR突变的检测是指导靶向治疗的关键。目前，常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、二代测序（NGS）等。对于ICC患者，推荐进行FGFR基因突变检测，以筛选适合靶向治疗的患者。

个体化治疗

根据FGFR突变的类型和药物的适应症，制定个体化的治疗方案。对于FGFR2融合阳性的患者，可考虑使用厄布替尼、pemigatinib等高选择性FGFR抑制剂；而对于FGFR1-3突变的患者，可考虑使用仑伐替尼等多靶点TKIs。

联合治疗

FGFR突变胆管癌的靶向治疗仍面临原发性和继发性耐药的挑战。联合治疗，如靶向治疗联合化疗、免疫治疗等，可能提高疗效，延缓耐药的发生。未来，需要进一步探索FGFR突变胆管癌的联合治疗策略。

总之，FGFR基因突变的发现为胆管癌的靶向治疗提供了新的治疗选择。随着靶向药物研究的不断进展，个体化的FGFR突变胆管癌靶向治疗将为患者带来更好的疗效和生活质量。未来，需要进一步探索FGFR突变的分子机制，优化靶向治疗策略，以提高胆管癌患者的治疗响应率和生存获益。

罗泽龙

南方医科大学珠江医院