治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因的突变是一种常见的分子异常，特别是在KRASG12C位点上的突变，对患者预后和治疗选择有着重要影响。本文将围绕KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的合理用药策略进行详细阐述。

KRASG12C突变背景

KRAS基因编码的是一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRASG12C突变在NSCLC中发生率约为13%，并且与吸烟史、肺腺癌亚型有关。由于KRAS蛋白的“开关”特性，其突变一直被认为是难以靶向的“不可成药”靶点。

治疗进展

长期以来，针对KRASG12C突变的NSCLC患者，治疗手段有限，主要依赖于化疗和免疫治疗。然而，随着分子生物学和药物研发的进步，针对KRASG12C的靶向治疗已经成为可能。

靶向治疗

：KRASG12C突变蛋白可以通过特定的共价抑制剂被抑制，这些抑制剂能够与突变蛋白的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键，从而抑制其活性。Sotorasib（AMG 510）是首个获得批准的KRASG12C抑制剂，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者至少接受过一种系统性治疗。

联合治疗

：KRASG12C抑制剂与其他药物的联合使用是当前研究的热点。例如，与免疫检查点抑制剂的联合使用，可能通过抑制肿瘤微环境中的免疫逃逸机制，增强免疫反应。

合理用药策略

个体化治疗

：基于患者的基因突变状态、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化的治疗方案。对于KRASG12C突变阳性的患者，推荐使用KRASG12C抑制剂。

药物剂量和疗程

：根据患者的耐受性和药物反应调整剂量，避免不必要的药物毒性。同时，根据疗效和耐受性评估疗程的长短。

药物相互作用

：注意KRASG12C抑制剂与其他药物的相互作用，特别是那些通过CYP3A4代谢的药物，可能会影响KRASG12C抑制剂的血药浓度。

监测和评估

：定期进行影像学检查和实验室检测，评估疗效和药物毒性。对于疗效不佳或出现严重不良反应的患者，应及时调整治疗方案。

结论

KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者迎来了新的治疗希望。合理用药是提高患者生存质量和延长生存时间的关键。随着更多KRASG12C抑制剂的研发和临床应用，未来将有更多的患者从中获益。医生和患者应密切合作，共同探索最佳的治疗策略。

巫国勇

中山大学附属第一医院