免疫检查点抑制剂与肿瘤治疗中的免疫相关不良反应

在现代肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成为一种革命性的疗法，显著增强了机体对肿瘤的免疫反应。然而，这些药物在阻断T细胞的负性调节信号的同时，也可能异常增强自身免疫反应，导致免疫失衡，从而出现一系列免疫介导的组织损伤或炎症反应，即免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)。

免疫检查点抑制剂的作用机制 免疫系统具有精细的调节机制，以维持对病原体的攻击和对自身组织的耐受。免疫检查点是免疫系统中重要的负性调节分子，它们通过抑制T细胞的活性来防止过度的免疫反应和自身免疫疾病。PD-1(programmed death-1)和CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)是两个重要的免疫检查点分子，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常常通过高表达PD-L1(PD-1的配体)来抑制T细胞的活性，逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤功能。

免疫相关不良反应的发生机制 免疫检查点抑制剂在激活抗肿瘤免疫反应的同时，也可能影响正常组织中的T细胞，导致免疫失衡和自身免疫反应。正常组织中也存在肿瘤抗原类似物，免疫检查点抑制剂可能使这些T细胞过度活化，攻击正常组织，引起炎症反应和组织损伤。此外，免疫检查点抑制剂还可能影响调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)的功能，进一步加剧免疫失衡。

免疫相关不良反应的特点 免疫相关不良反应可累及多个器官系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官等。常见的irAEs包括皮疹、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等。irAEs通常在治疗开始后的几周到几个月内出现，但也可延迟至治疗结束后数月。irAEs的临床表现多样，从轻微症状到严重甚至危及生命的并发症均可发生。

免疫相关不良反应的管理 对于免疫相关不良反应的管理，关键在于早期识别和及时干预。轻度irAEs通常可以通过暂停ICI治疗和使用糖皮质激素等免疫抑制药物来控制。对于重度irAEs，可能需要更积极的免疫抑制治疗，并密切监测患者的病情变化。在某些情况下，如irAEs反复发作或难以控制，可能需要永久停用ICI治疗。对于irAEs的处理，需要肿瘤科和相关专科医生的紧密合作，制定个体化的治疗方案。

总结 免疫检查点抑制剂作为一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，在提高疗效的同时，也带来了免疫相关不良反应这一新的挑战。了解irAEs的发生机制、特点和处理原则，对于提高患者的生活质量和治疗安全性具有重要意义。随着对irAEs认识的深入，未来有望开发出更有效的预测和干预策略，进一步优化ICI治疗的疗效和安全性。

冯娇

射阳县人民医院