靶向治疗与免疫治疗：实体肿瘤耐药性的双重挑战

在肿瘤学领域，耐药性问题一直是一个难以攻克的堡垒。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，实体肿瘤的治疗迎来了新希望，然而耐药性的出现给这一进展蒙上了阴影。本文旨在探讨实体肿瘤耐药性的机制、影响因素及应对策略，以期为临床治疗提供参考。

实体肿瘤耐药性的机制

耐药性是指肿瘤细胞对药物的敏感性下降，导致治疗效果减弱。耐药性的产生机制复杂，涉及基因突变、信号通路的改变、微环境的影响等多个方面。例如，在乳腺癌治疗中，内分泌药物他莫昔芬的耐药性可能与雌激素受体（ER）的表达下降、HER2的过表达或PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活有关。

基因突变：

肿瘤细胞的基因突变可能导致药物靶点的改变或消失，使药物无法发挥作用。例如，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者对第一代EGFR-TKI敏感，但随着T790M突变的出现，患者可能对第一代TKI产生耐药。

信号通路的改变：

肿瘤细胞通过改变信号通路的激活状态，绕过药物的作用，继续增殖。例如，HER2阳性乳腺癌患者可能对曲妥珠单抗产生耐药，这可能与HER3信号通路的激活有关。

微环境的影响：

肿瘤微环境的改变，如血管生成、免疫逃逸等，也会影响药物的疗效。例如，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞可能影响免疫治疗的效果。

耐药性对治疗的影响

耐药性的产生显著降低了治疗效果，增加了复发和进展的风险。以非小细胞肺癌为例，EGFR突变阳性患者对第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）敏感，但随着治疗的进行，部分患者会出现T790M突变，导致对第一代TKI耐药。耐药性的发生不仅影响治疗效果，还可能增加患者的经济负担和心理负担。

治疗效果降低：

耐药性导致药物无法有效抑制肿瘤细胞的生长和存活，治疗效果减弱。

复发和进展风险增加：

耐药性使肿瘤细胞对药物产生抵抗，增加了肿瘤复发和进展的风险。

经济和心理负担：

耐药性的发生增加了患者的经济负担，同时也给患者带来了巨大的心理压力。

靶向治疗与免疫治疗的耐药性

靶向治疗通过特异性抑制肿瘤细胞的生长和存活信号通路，为肿瘤治疗提供了新的思路。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐凸显。

靶向治疗的耐药性：

例如，HER2阳性乳腺癌患者可能对曲妥珠单抗产生耐药，导致疾病进展。此外，EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者可能出现T790M突变，导致对第一代TKI耐药。

免疫治疗的耐药性：

免疫治疗通过激活机体的免疫系统，增强对肿瘤的免疫监视和杀伤能力。但免疫治疗也面临着耐药性的挑战，如PD-1/PD-L1抗体治疗的有效性受到肿瘤微环境、免疫逃逸等因素的影响。

应对耐药性的策略

个体化治疗：

根据患者的基因突变、蛋白表达等特点，选择合适的靶向药物和免疫治疗方案。例如，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，可以选择第三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗，以克服T790M突变引起的耐药。

联合治疗：

通过联合使用靶向药物、免疫药物、化疗等，增强疗效，延缓耐药性的产生。例如，HER2阳性乳腺癌患者可以联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以增强疗效并延缓耐药性的产生。

监测耐药性：

定期检测肿瘤标志物、基因突变等，及时发现耐药性，调整治疗方案。例如，对于EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者，可以定期检测T790M突变，以及时发现耐药性并调整治疗方案。

新药研发：

开发新一代靶向药物和免疫治疗药物，克服现有耐药性，为患者提供更多的治疗选择。例如，针对HER2阳性乳腺癌患者的耐药性，可以研发新一代HER2抑制剂，如T-DM1、DS-8201等，以克服耐药性。

总之，实体肿瘤耐药性是一个复杂而严峻的问题。通过深入研究耐药性的机制，制定个体化的治疗方案，并积极研发新药，有望克服耐药性，提高肿瘤治疗的疗效。临床医生和患者需要密切配合

史题瑞

昆明医科大学第一附属医院