北京大众健康科普促进会
ROS1基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种重要的致癌驱动因素，它在肺癌的发生和发展中起着关键作用。近年来，针对ROS1融合基因的靶向治疗取得了显著进展，但随着治疗的深入，耐药性问题逐渐凸显。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并提出相应的治疗策略。
ROS1突变肺癌的耐药机制
耐药机制主要分为两大类：在靶耐药和脱靶耐药。
在靶耐药（ROS1继发性突变）
在靶耐药是指肿瘤细胞在ROS1基因上发生继发性突变，导致原有靶向药物失效。不同ROS1抑制剂治疗后的继发耐药突变情况不同。例如：
克唑替尼治疗后常见的ROS1继发突变包括G2032R、D2033N、L2026M、S1986F/Y、L2155S。
塞瑞替尼治疗后常见的突变有E1990G和F1994L。
恩曲替尼治疗后常见的突变有F2004C/I和G2032R。
在某些情况下，单个肿瘤组织中可能发现两到三种突变。
脱靶耐药（旁路激活、表型转化）
脱靶耐药是指肿瘤细胞通过激活旁路信号通路来绕过ROS1抑制剂的作用，导致耐药。涉及的旁路或下游介质包括Kras、Nras、EGFR、HER2、MET、KIT、Braf和MEK等。在临床上：
经克唑替尼治疗后常出现Kras G12D和Braf V600E突变。
恩曲替尼治疗后，常出现Nras Q61K突变。
针对ROS1突变肺癌耐药的治疗策略
针对在靶耐药的治疗策略
针对在靶耐药，可以采取以下策略：
个体化治疗
：根据患者ROS1基因的具体突变位点，选择针对性的ROS1抑制剂。
联合用药
：对于某些突变位点，可以考虑联合使用两种或以上的ROS1抑制剂，以提高疗效。
新药研发
：针对耐药突变位点开发新的ROS1抑制剂，以克服耐药。
针对脱靶耐药的治疗策略
针对脱靶耐药，可以采取以下策略：
旁路信号通路抑制
：针对激活的旁路信号通路，使用相应的抑制剂进行治疗。
表型转化治疗
：对于表型转化的肿瘤细胞，可以考虑使用针对转化后表型的药物治疗。
免疫治疗
：某些情况下，免疫治疗可能对耐药肿瘤细胞有效。
结语
ROS1突变肺癌的耐药性是一个复杂的问题，涉及到多种机制和因素。针对不同的耐药机制，需要采取个体化、多方位的治疗策略。随着对ROS1突变肺癌耐药机制的深入了解，未来有望开发出更多有效的治疗手段，为患者带来更大的生存获益。
周富海
安徽中医药大学第一附属医院
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