KRAS G12C抑制剂：开启非小细胞肺癌精准治疗新篇章

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性疾病，其分子亚型众多，KRAS突变是其中重要的一种。KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%，其中KRAS G12C突变约占13%。在很长一段时间里，KRAS突变被认为是一个“不可成药”的靶点，其空间结构的复杂性使得开发针对KRAS的靶向药物异常困难。然而，近年来，随着科学技术的进步，KRAS G12C抑制剂的研发取得了突破性进展，为非小细胞肺癌的精准治疗带来了新的希望。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是一种点突变，导致第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）变为半胱氨酸（Cys）。这种突变使得KRAS蛋白持续激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS G12C突变在NSCLC中的发生率较高，且与吸烟史、肺腺癌亚型以及较差的预后相关。

KRAS G12C抑制剂的研发历程

尽管KRAS G12C突变在NSCLC中的重要性早已被认识到，但由于其蛋白质结构的特殊性，靶向KRAS G12C的药物开发一直充满挑战。KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，使得传统的小分子抑制剂难以与其结合。然而，随着对KRAS G12C突变蛋白结构的深入研究，科学家们发现突变位点附近的半胱氨酸可以与小分子化合物形成共价键，从而为KRAS G12C抑制剂的开发提供了可能。

近年来，多个KRAS G12C抑制剂已进入临床研究阶段，其中包括索托拉西布（Sotorasib）和阿米瑞替尼（Adagrasib）。这些药物通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制KRAS蛋白的活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。

KRAS G12C抑制剂的临床应用

KRAS G12C抑制剂的临床试验结果显示，这些药物在KRAS G12C突变的NSCLC患者中具有良好的疗效和可接受的安全性。索托拉西布和阿米瑞替尼均已获得批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。这些药物为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择，改善了这些患者的预后。

然而，尽管KRAS G12C抑制剂取得了一定的疗效，但仍有部分患者在治疗过程中出现疾病进展。这可能与肿瘤的异质性、耐药性的产生以及KRAS G12C以外的其他驱动基因有关。因此，当前的临床研究仍在探索针对KRAS G12C的新药以及可能的联合用药策略，以进一步提高治疗效果。

总结

KRAS G12C抑制剂的问世为非小细胞肺癌的精准治疗开启了新篇章。这些药物通过靶向KRAS G12C突变蛋白，阻断肿瘤生长的信号通路，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。随着科学研究的不断深入，我们期待更多针对KRAS G12C的新药和联合治疗策略的出现，为非小细胞肺癌患者带来更多希望。

王继荣

南京医科大学第二附属医院姜家园院区