MSI-H_dMMR结直肠癌治疗新突破：双免疗法的科学探索

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，双免疗法（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）显示出了显著的疗效，成为该领域的研究热点。本文将详细阐述MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗现状，以及双免疗法的科学探索和未来展望。

一、MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗现状

MSI-H/dMMR是指肿瘤细胞中微卫星高度不稳定或错配修复蛋白表达缺陷。这类肿瘤约占结直肠癌的15%左右，具有独特的生物学特性和临床表现。由于缺乏有效的治疗手段，MSI-H/dMMR结直肠癌患者的预后较差。传统的化疗和靶向治疗对这部分患者疗效有限，亟需新的治疗策略。

近年来，免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中取得了重大突破。研究发现，MSI-H/dMMR肿瘤细胞产生大量新抗原，可被免疫系统识别并攻击。因此，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）在这类患者中显示出显著的疗效。多项临床研究证实，单药免疫治疗可显著提高MSI-H/dMMR结直肠癌患者的客观缓解率和总生存时间。

二、双免疗法的科学探索

双免疗法的机制

PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂是两种免疫检查点抑制剂。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸；而CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的结合，增强T细胞的激活和增殖。联合应用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，可从不同机制增强T细胞的抗肿瘤活性，发挥协同增效作用。

双免疗法的疗效

多项临床研究证实，双免疗法在MSI-H/dMMR结直肠癌中显示出显著的疗效。CheckMate 142研究显示，双免疗法可使MSI-H/dMMR结直肠癌患者的客观缓解率达到60%以上，中位无进展生存时间超过20个月。此外，双免疗法还可显著提高患者的生活质量和耐受性。

双免疗法联合手术的治疗方案

双免疗法联合手术的治疗方案已成为MSI-H/dMMR结直肠癌的新标准治疗。术前应用双免疗法可显著缩小肿瘤体积，提高手术切除率和根治性；术后应用双免疗法可进一步清除微小残留病灶，降低复发风险。多项研究证实，双免疗法联合手术可显著提高MSI-H/dMMR结直肠癌患者的治愈率和生存时间。

三、双免疗法的未来展望

双免疗法的优化

目前双免疗法的疗效仍存在一定的局限性，部分患者对治疗无反应或出现耐药。未来的研究将探索双免疗法的优化策略，如联合其他免疫治疗药物、靶向治疗药物或局部治疗手段，以提高治疗的有效率和持久性。

双免疗法免除手术的可能性

双免疗法具有显著的缩瘤效果，部分患者在接受双免疗法后可实现病理完全缓解（pCR）。未来的研究将探索在高pCR率的基础上，是否可以免除手术，通过双免疗法实现MSI-H/dMMR结直肠癌患者的根治。

双免疗法的个体化治疗

不同患者的肿瘤微环境和免疫状态存在差异，对双免疗法的疗效和耐受性也不尽相同。未来的研究将探索个体化治疗策略，如基于肿瘤微环境和免疫状态的生物标志物，指导双免疗法的个体化用药和剂量调整。

总之，双免疗法在MSI-H/dMMR结直肠癌中显示出了显著的疗效，并有望成为该领域的新标准治疗。未来的研究将继续探索双免疗法的潜力，以期为更多患者带来根治的希望。这将为癌症治疗领域带来新的变革，推动个体化、精准化治疗的进一步发展。

刘彬

山东第一医科大学第三附属医院本院