KRAS G12C突变靶向药有哪些研究

KRAS G12C突变是一种发生在KRAS基因中的特定突变，该基因位于人类细胞内，编码一种名为KRAS蛋白的信号分子，这种分子在细胞生长和分化的过程中发挥着关键作用。KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的一员，其正常功能是作为一个分子开关，调节细胞内的信号传导路径。当KRAS发生突变时，这个开关可能会被卡在“开启”状态，导致细胞信号传导异常，促使细胞无限增殖，最终可能发展成癌症。

KRAS G12C突变是KRAS突变中的一种亚型，其中“G12C”指的是第十二个氨基酸残基从甘氨酸（Glycine，G）突变为半胱氨酸（Cysteine，C）。这种突变在某些类型的癌症中较为常见，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，KRAS G12C突变的发生率约为13%到25%。

由于KRAS蛋白的结构特点，其突变体的靶向药物研发一直是一个挑战。KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，使得传统的小分子抑制剂难以直接抑制其活性。然而，随着科学技术的进步和对KRAS G12C突变结构的深入理解，科学家们已经开发出了一系列针对KRAS G12C突变的靶向药物。

Sotorasib（AMG510）：Sotorasib是一种小分子抑制剂，能够特异性地结合到KRAS G12C突变蛋白的活性位点，从而抑制其信号传导。它通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，锁住KRAS蛋白的开关，阻止其激活下游信号通路。Sotorasib的临床试验表明，它在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出了良好的疗效和可接受的安全性。

Adagrasib（MRTX849）：Adagrasib是另一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。它同样通过共价结合的方式与KRAS G12C突变蛋白相互作用，抑制其活性。在临床试验中，Adagrasib显示出对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者有显著的抗肿瘤活性，尤其是在那些先前接受过治疗的患者中。

JNJ-7463（ARS-3248）：JNJ-7463是一种口服的KRAS G12C共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键来抑制其活性。JNJ-7463的临床前研究显示出强大的抑制效果，并且在早期的临床试验中显示出对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者有潜在的疗效。

这些靶向药物的研究进展为KRAS G12C突变相关的癌症治疗提供了新的希望。它们不仅能够为患者提供更为精准的治疗选项，还可能改善患者的生活质量和预后。然而，这些药物的长期疗效和安全性仍需通过大规模的临床试验进一步验证。随着研究的深入，我们期待未来能够开发出更多针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，为患者带来更有效的治疗方案。

黄建新

浙江金华广福肿瘤医院