聚焦KRAS突变，突破胰腺癌靶向治疗瓶颈

胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围内均居高不下。胰腺癌的五年生存率不足5%，并且大多数患者被诊断时已处于晚期，失去了手术切除的机会。近年来，随着分子生物学研究的深入，胰腺癌的分子机制逐渐被揭示，其中KRAS突变被认为是胰腺癌发生发展的关键驱动因素之一。本文将聚焦KRAS突变，探讨其在胰腺癌靶向治疗中的作用和挑战，以及合理用药的重要性。

一、KRAS突变在胰腺癌中的地位

KRAS是一种原癌基因，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和增殖调控。KRAS突变是胰腺癌最常见的分子改变之一，约90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。KRAS突变导致其编码蛋白持续处于激活状态，促进细胞增殖、抑制凋亡，从而推动胰腺癌细胞的恶性转化和进展。因此，KRAS突变被认为是胰腺癌发生发展的关键驱动因素，也是胰腺癌靶向治疗的重要靶点。

二、KRAS突变与胰腺癌靶向治疗的挑战

尽管KRAS突变在胰腺癌中的重要地位已被广泛认可，但针对KRAS突变的靶向治疗却面临诸多挑战。KRAS蛋白结构特殊，其表面缺乏明显的口袋结构，使得小分子药物难以与其结合，从而限制了KRAS抑制剂的开发。此外，KRAS突变异质性强，同一患者体内可能存在多种KRAS突变亚型，增加了靶向治疗的复杂性。再者，KRAS突变导致的信号通路异常激活，可激活多条下游通路，促进肿瘤的免疫逃逸和药物抵抗，进一步增加了靶向治疗的难度。

三、合理用药在胰腺癌靶向治疗中的意义

针对KRAS突变的胰腺癌靶向治疗，合理用药至关重要。首先，需要根据患者的KRAS突变状态，选择合适的靶向药物。目前，针对KRAS G12C突变的药物正在临床研究中，展现出一定的疗效和安全性。然而，大多数胰腺癌患者携带的是KRAS G12D、G12V等突变亚型，尚缺乏有效的靶向药物。因此，需要积极开展转化研究，探索新的KRAS抑制剂，以满足不同突变亚型患者的治疗需求。

其次，需要重视靶向药物的剂量和疗程管理。靶向药物可能存在不良反应，如皮疹、腹泻等，需要根据患者的耐受性，个体化调整剂量。同时，靶向治疗的疗程需要综合考虑疗效、安全性和经济因素，制定合理的治疗计划。此外，需要关注靶向药物与其他药物的相互作用，避免药物间的不良效应叠加。

最后，需要重视靶向治疗的联合应用。单一的靶向治疗往往难以取得持久的疗效，需要联合其他治疗手段，如化疗、免疫治疗等，以提高治疗效果。针对KRAS突变的胰腺癌患者，可考虑联合应用MEK抑制剂、EGFR抑制剂等，以阻断KRAS下游信号通路，抑制肿瘤生长。同时，可联合免疫检查点抑制剂，以增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。

总之，KRAS突变是胰腺癌发生发展的关键驱动因素，在胰腺癌靶向治疗中占据重要地位。针对KRAS突变的靶向治疗面临诸多挑战，需要积极开展转化研究，探索新的治疗策略。在胰腺癌靶向治疗中，合理用药至关重要，需要根据患者的KRAS突变状态，选择合适的靶向药物，重视剂量和疗程管理，关注药物相互作用，并重视靶向治疗的联合应用，以提高治疗效果，改善患者预后。

巫国勇

中山大学附属第一医院