晚期肝内胆管癌治疗：综合策略与进展

胆管癌是消化系统中较为罕见的恶性肿瘤，其中肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）因其特殊的生物学特性和临床表现，治疗效果较差，预后不良。特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变的胆管癌患者，其治疗更加复杂和困难。本文将详细探讨FGFR突变的肝内胆管癌的疾病原理、诊断、治疗进展以及综合治疗策略。

一、FGFR突变的胆管癌的疾病原理

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活。FGFR异常激活是多种癌症的驱动因素，包括胆管癌。FGFR基因突变、融合、扩增等异常激活方式，均可导致肿瘤细胞的增殖和存活。FGFR基因变异在ICC中的比例约为10-20%，已成为ICC的重要治疗靶点。

FGFR信号通路激活后，可导致细胞周期调控蛋白的磷酸化，促进细胞周期进程。同时，FGFR信号还可激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等多条信号通路，进一步促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成。因此，阻断FGFR信号通路，可抑制肿瘤细胞的生长和转移。

二、FGFR突变的胆管癌的诊断

临床表现：ICC早期缺乏特异性症状，多数患者在就诊时已属晚期。常见的临床表现包括腹痛、腹胀、黄疸、体重下降等。部分患者可触及肝脏肿大或触及肿块。

影像学检查：超声、CT、MRI等影像学检查有助于发现肝脏占位性病变。PET-CT有助于评估肿瘤的代谢活性和全身转移情况。

实验室检查：血清肿瘤标志物CA19-9、CEA等可升高，但缺乏特异性。FGFR基因检测是诊断FGFR突变的关键手段，可通过二代测序、FISH等方法进行。

病理学检查：细针穿刺活检或手术切除标本的病理学检查是确诊ICC的金标准。可通过HE染色、免疫组化等方法明确肿瘤的组织学类型和分化程度。

三、FGFR突变的胆管癌的治疗进展

靶向治疗：针对FGFR突变的胆管癌，目前已有多个靶向药物进入临床研究阶段。如FGFR抑制剂Pemigatinib、Infigratinib等，可通过竞争性结合FGFR酪氨酸激酶域，抑制其磷酸化和下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。多项临床研究已证实其对FGFR突变ICC的疗效和安全性。

免疫治疗：PD-1/PD-L1抗体是近年来肿瘤治疗的热点。部分FGFR突变的胆管癌患者肿瘤微环境中PD-L1表达升高，可能从免疫治疗中获益。目前已有多项研究正在探索PD-1/PD-L1抗体单药或联合靶向治疗在FGFR突变胆管癌中的应用。

化疗：吉西他滨联合顺铂是ICC的标准一线化疗方案，但对FGFR突变的患者疗效有限。新型化疗药物如白蛋白紫杉醇等正在探索中。

局部治疗：对于部分不能手术切除的ICC患者，可考虑局部治疗如射频消融、微波消融、介入治疗等，以缓解症状、控制肿瘤进展。

四、FGFR突变的胆管癌的综合治疗策略

个体化治疗：根据患者的FGFR突变类型、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化的治疗方案，如靶向治疗联合化疗、靶向治疗联合免疫治疗等。

多学科协作：胆管癌的治疗需要外科、肿瘤内科、介入科、影像科等多学科协作，以制定最佳治疗策略。

临床研究：鼓励患者参加临床研究，探索新的治疗手段和方案，以提高治疗效果和患者生存质量。

总之，FGFR突变的肝内胆管癌预后较差，但随着对FGFR信号通路的深入研究，靶向治疗、免疫治疗等新治疗手段不断涌现，为胆管癌患者带来了新的希望。针对FGFR突变的胆管癌患者，需要综合运用多种治疗手段，制定个体化、多学科协作的治疗策略，以提高治疗效果和患者生存质量。

白旭明

苏州大学附属第二医院三香路院区