胆管癌 FGFR 靶向治疗：精准医疗的新前沿

胆管癌是一种相对罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞。随着对胆管癌分子机制研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的异常活化被证实在胆管癌的发生发展中扮演着关键角色。FGFR基因突变或过表达可促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移，成为胆管癌治疗的重要靶点。本文将概述FGFR靶向治疗在胆管癌中的研究进展和临床应用，探讨精准医疗时代下的合理用药策略。

FGFR在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四个亚型。它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游信号通路如RAS-MAPK、PI3K-AKT等，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。在胆管癌中，FGFR的异常活化主要表现为基因突变、基因融合、基因扩增和蛋白过表达等形式。

FGFR基因突变：约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，其中FGFR2基因突变最为常见。这些突变多位于FGFR的酪氨酸激酶结构域，导致受体持续激活，下游信号通路异常活化。

FGFR基因融合：FGFR基因融合可导致FGFR受体的组成性激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。胆管癌中FGFR基因融合的发生率约为3-7%，常见的融合伙伴包括BICC1、CCDC6等。

FGFR基因扩增和蛋白过表达：FGFR基因扩增和蛋白过表达在胆管癌中的发生率分别为10-20%和15-40%。它们通过增加FGFR受体的数量和活性，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。

FGFR靶向治疗的研究进展

针对FGFR异常活化的靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。

小分子TKIs：通过竞争性抑制FGFR的ATP结合位点，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多个FGFR-TKIs在胆管癌的临床研究中显示出疗效，如厄达替尼（Erdafitinib）、培美替尼（Pemigatinib）等。

单克隆抗体：通过特异性结合FGFR受体的细胞外结构域，阻断FGF与FGFR的结合，抑制下游信号通路。代表性药物如西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等。

FGFR靶向治疗的合理用药策略

FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择，但合理用药至关重要。以下几点原则应予以遵循：

分子检测：在开始FGFR靶向治疗前，应对胆管癌患者进行FGFR基因突变、融合、扩增等分子检测，筛选出潜在的获益人群。

个体化治疗：根据患者的FGFR突变类型、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化的靶向治疗方案，并密切监测疗效和不良反应。

联合治疗：针对FGFR靶向治疗的耐药问题，可考虑与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用，提高疗效，延缓耐药。

长期随访：FGFR靶向治疗可能存在远期不良反应和肿瘤复发风险，患者需要长期随访，及时调整治疗方案。

总之，FGFR靶向治疗为胆管癌患者带来了新的希望。在精准医疗时代，我们应充分认识FGFR在胆管癌中的作用机制，合理应用FGFR靶向药物，为患者提供个体化、精准化的治疗方案。随着更多临床研究的开展和新药的研发，我们有理由相信，FGFR靶向治疗将在胆管癌的综合治疗中发挥越来越重要的作用。

邱际亮

中山大学肿瘤防治中心越秀院区