晚期肝内胆管癌免疫治疗联合化疗的临床价值研究

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, iCCA）占所有胆管癌的一半以上。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变是iCCA中常见的分子亚型之一。近年来，随着对FGFR突变iCCA病理机制的深入研究和治疗手段的不断发展，免疫联合化疗成为晚期FGFR突变iCCA的重要治疗策略。本文将详细讨论这一治疗策略的研究进展和临床价值。

FGFR突变在肝内胆管癌中的作用

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，其家族包含FGFR1-4四个成员，与细胞增殖、分化、迁移等重要生物学过程密切相关。FGFR突变在多种肿瘤中均有报道，包括肝内胆管癌。研究发现，FGFR突变与iCCA的发病机制密切相关，突变激活的FGFR信号通路可促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤微环境中的免疫应答。FGFR突变iCCA患者预后较差，对常规化疗不敏感，亟需新的治疗手段。

FGFR抑制剂的单药治疗效果

FGFR抑制剂是针对FGFR突变iCCA患者的一种靶向治疗手段。近年来，多款FGFR抑制剂在临床研究中显示出一定的抗肿瘤活性。例如，FGFR抑制剂pemigatinib在一项全球多中心II期研究中，治疗FGFR2融合突变iCCA患者的客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存时间（PFS）为9.1个月。然而，FGFR抑制剂单药治疗的疗效仍有限，部分原因是肿瘤对FGFR抑制剂产生耐药性。因此，探索联合治疗策略成为提高疗效的重要方向。

FGFR抑制剂联合免疫治疗的机制

免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，杀伤肿瘤细胞，已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，FGFR突变iCCA患者的肿瘤微环境往往表现为免疫抑制状态，免疫治疗单药疗效有限。FGFR抑制剂联合免疫治疗可发挥协同抗肿瘤效应，具体机制包括：

抑制肿瘤免疫逃逸：FGFR突变激活的信号通路可促进肿瘤细胞表达PD-L1等免疫抑制分子，抑制T细胞的抗肿瘤活性。FGFR抑制剂可逆转PD-L1的表达，恢复T细胞功能。

促进肿瘤免疫原性死亡：FGFR抑制剂可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，激活T细胞的抗肿瘤免疫应答。

改善肿瘤微环境：FGFR抑制剂可抑制肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，提高免疫治疗的疗效。

FGFR抑制剂联合免疫治疗的临床研究进展

近年来，多项临床研究探索了FGFR抑制剂联合免疫治疗在FGFR突变iCCA中的疗效和安全性。例如，一项Ib期研究评估了FGFR抑制剂infigratinib联合PD-L1单抗atezolizumab治疗FGFR突变iCCA患者的疗效，结果显示治疗组的ORR可达50%，中位PFS达8.6个月，疗效和安全性均令人鼓舞。另一项II期研究评估了FGFR抑制剂erdafitinib联合PD-1单抗pembrolizumab治疗FGFR突变iCCA患者的疗效，初步结果显示治疗组的ORR可达36.4%，疗效和安全性可接受。

综上所述，FGFR抑制剂联合免疫治疗已成为晚期FGFR突变iCCA的重要治疗策略。未来，进一步优化联合用药方案，筛选优势人群，探索生物标志物指导个体化治疗，将有望进一步提高FGFR突变iCCA患者的疗效和生存预后。同时，开展大规模随机对照研究，验证FGFR抑制剂联合免疫治疗的疗效和安全性，为临床治疗提供高级别的循证医学证据，是未来的研究方向。

王婷婷

南通市第一人民医院