KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新突破

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，占肺癌病例的85%以上。随着分子生物学的飞速发展，分子靶向治疗成为治疗非小细胞肺癌的重要手段。在众多的驱动基因突变中，KRAS基因突变尤为常见，其中KRAS G12C突变作为一种特殊的突变形式，对患者的治疗具有重要影响。本文将深入探讨KRAS G12C突变在肺癌中的作用、靶向治疗药物的开发与应用、临床试验结果以及未来的研究方向。

KRAS G12C突变在肺癌中的作用 KRAS是一种细胞内信号传导蛋白，属于RAS家族，参与调控细胞生长、分化和存活等过程。KRAS基因突变会导致该蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS突变在非小细胞肺癌中的发生率高达25%，其中G12C突变约占KRAS突变的10%。KRAS G12C突变通过激活下游的RAF/MEK/ERK信号通路，进一步激活细胞周期和抗凋亡信号，导致肿瘤的发生和进展。

KRAS G12C突变靶向治疗药物的开发 针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物研发一直是肿瘤治疗领域的热点。近年来，一类针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂取得了突破性进展。这些药物通过与KRAS G12C突变蛋白的特定氨基酸残基结合，诱导其进入失活状态，从而抑制下游信号通路的激活。代表性药物包括Sotorasib、Adagrasib等。这些药物在体外实验和动物模型中显示出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床试验阶段。

KRAS G12C突变靶向治疗药物的临床试验结果 多项针对KRAS G12C突变靶向治疗药物的临床试验正在进行中，初步结果显示出良好的疗效和安全性。例如，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到37.1%，疾病控制率高达80%。Adagrasib单药治疗的客观缓解率也达到了43%，疾病控制率为96%。这些数据表明，KRAS G12C突变靶向治疗药物有望为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

KRAS G12C突变靶向治疗的未来研究方向 虽然针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了一定进展，但仍存在一些亟待解决的问题。首先，KRAS G12C突变的异质性较高，不同患者的突变特征可能存在差异，需要进一步探索个体化治疗方案。其次，KRAS G12C突变靶向治疗药物可能面临耐药性问题，需要寻找克服耐药的策略。此外，联合治疗也是未来的研究方向之一，通过与其他靶向药物、免疫治疗等联合应用，有望进一步提高疗效。

总结 KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变之一，针对该突变的靶向治疗药物研发取得了重要进展。随着临床试验的深入，KRAS G12C突变靶向治疗有望为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。未来仍需在个体化治疗、克服耐药以及联合治疗等方面进行深入研究，以进一步提高KRAS G12C突变非小细胞肺癌的治疗效果。

吕群

杭州师范大学附属医院