免疫检查点抑制剂：肝癌晚期治疗的新突破

肝癌作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其晚期治疗一直是医学研究的重点。随着现代医学的不断进步，免疫检查点抑制剂在肝癌晚期治疗中展现出了显著的效果，为患者带来了新的希望。本文将详细介绍肝癌晚期药物治疗的现状，特别是免疫检查点抑制剂的应用及其联合治疗策略。

肝癌晚期患者通常失去了手术根治的机会，因此药物治疗成为了改善患者生活质量、延长生存期的关键。药物治疗主要包括化疗药物、靶向药物和免疫治疗药物等。传统化疗药物如氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂、阿霉素等在肝癌晚期治疗中有一定应用。5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，干扰DNA合成，对肝癌细胞有杀伤作用。顺铂可与DNA结合形成交叉联结，破坏DNA的结构和功能，抑制癌细胞的增殖。阿霉素能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，从而抑制肿瘤生长。然而，这些传统化疗药物在肝癌治疗中的疗效相对有限，且不良反应较多，如顺铂可能导致严重的恶心、呕吐、肾毒性和骨髓抑制；阿霉素可能引起心脏毒性、骨髓抑制等。因此，在使用过程中需要密切关注患者的身体状况，通过预防性使用止吐药物、水化利尿以减轻肾毒性、监测血常规和心脏功能等措施来尽量减少不良反应的影响。

在新型化疗药物方面，一些新型化疗药物或化疗方案也在不断探索中。例如，奥沙利铂与5-FU联合的FOLFOX方案在部分肝癌患者中显示出一定疗效。奥沙利铂是一种铂类衍生物，其作用机制与顺铂类似，但具有不同的化学结构，在某些情况下可能对顺铂耐药的肝癌细胞仍有作用，且其不良反应谱与顺铂有所不同，神经毒性相对突出。

靶向药物在肝癌晚期治疗中也发挥着重要作用。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，是肝癌晚期靶向治疗的重要药物。它可以抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成相关的多种激酶，包括Raf激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）等。通过抑制这些靶点，索拉非尼能够阻断肿瘤细胞内的信号传导通路，减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。在临床应用中，索拉非尼可以延长肝癌晚期患者的生存期，但也可能出现腹泻、手足皮肤反应、高血压等不良反应。仑伐替尼也是一种多激酶抑制剂，在肝癌治疗中显示出较好的疗效。它主要抑制VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、PDGFR-α、RET和KIT等激酶。仑伐替尼在与索拉非尼的头对头临床试验中表现出非劣效性，对于一些不能耐受索拉非尼或对索拉非尼耐药的患者可能是一种替代选择。其不良反应包括高血压、蛋白尿、腹泻等。

免疫治疗药物，特别是免疫检查点抑制剂，在肝癌晚期治疗中展现出了令人瞩目的效果。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是目前研究和应用较多的免疫治疗药物。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，激活患者自身的免疫系统，使免疫细胞能够识别和攻击肝癌细胞。在临床实践中，部分肝癌晚期患者使用免疫检查点抑制剂后出现了肿瘤缩小甚至长期缓解的情况。但免疫治疗也会带来免疫相关的不良反应，如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肾炎、内分泌紊乱等，需要密切监测患者的各项指标，一旦出现不良反应，需及时进行相应的处理，如使用糖皮质激素等。

为了提高疗效，免疫治疗常与其他治疗方法联合使用。例如，免疫检查点抑制剂与靶向药物联合，可以发挥协同作用。一方面，靶向药物可以改善肿瘤微环境，使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别；另一方面，免疫治疗可以增强机体对肿瘤的免疫杀伤能力。这种联合治疗模式在一些临床试验中显示出了更好的治疗效果，但同时也可能增加不良反应的发生风险，需要进一步研究和优化。

总之，肝癌晚期的药物治疗需要综合考虑患者的病情、身体状况和药物的不良反应等多种因素，通过个体化的治疗方案，尽可能提高患者的生活质量和延长生存期。免疫检查点抑制剂作为肝癌晚期治疗的新突破，为患者带来了新的治疗选择，但也需要在临床实践中不断优化和完善，以实现更好的治疗效果和更低的不良反应风险。

王鑫

郑州大学第一附属医院河医院区