基因与肿瘤：遗传学在癌症研究中的角色

遗传学在癌症研究和治疗中扮演着越来越重要的角色。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，针对特定基因突变的靶向治疗已经成为一种有效的治疗手段。其中，ROS1基因突变是非小细胞肺癌中一种罕见但重要的驱动基因突变，其在肺癌患者中的发病率约为1-2%。本文将探讨ROS1突变在肺癌中的作用机制，以及针对这一突变的靶向治疗进展。

ROS1基因突变与肺癌

ROS1（c-ros肉瘤致癌基因1）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在细胞信号传导和肿瘤发生中起着重要作用。ROS1基因突变导致其编码的蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。ROS1基因融合是最常见的突变类型，其通过与不同的伴侣基因结合，产生具有持续酪氨酸激酶活性的融合蛋白。

在非小细胞肺癌中，ROS1基因突变的患者往往具有以下特点：年轻、从不吸烟或轻度吸烟、肺腺癌组织学类型等。因此，对于这些患者，进行ROS1基因检测显得尤为重要。

ROS1突变肺癌的靶向治疗

针对ROS1基因突变的靶向治疗，主要通过抑制ROS1酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤生长。目前已有多种靶向药物获批用于ROS1突变肺癌的治疗，包括克唑替尼、洛拉替尼和恩曲替尼等。

克唑替尼：作为首个获批的ROS1抑制剂，克唑替尼在ROS1突变肺癌患者中显示出良好的疗效和耐受性。多项临床研究证实，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达10个月以上。

洛拉替尼：洛拉替尼是一种高选择性的第三代ALK/ROS1抑制剂，对ROS1突变肺癌患者具有更高的疗效。临床研究显示，洛拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的ORR可达70%，中位PFS可达19.3个月。

恩曲替尼：恩曲替尼是一种新型的ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂，对ROS1突变肺癌患者也显示出较好的疗效。恩曲替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的ORR可达77%，中位PFS可达16.6个月。

耐药机制与后续治疗

尽管靶向治疗为ROS1突变肺癌患者带来显著生存获益，但耐药问题仍是当前面临的主要挑战。耐药机制主要包括靶点本身的二次突变、旁路信号激活以及靶点蛋白过表达等。针对耐药患者的后续治疗，主要包括换用其他靶向药物、联合化疗或免疫治疗等。

换用其他靶向药物：对于克唑替尼耐药的患者，可考虑换用洛拉替尼或恩曲替尼等新一代ROS1抑制剂。这些药物对部分耐药突变具有较好的抑制效果。

联合化疗：对于靶向治疗耐药的患者，可考虑联合化疗，如培美曲塞联合铂类化疗药物。多项研究证实，联合化疗可提高ROS1突变肺癌患者的疗效。

免疫治疗：免疫治疗在ROS1突变肺癌中的研究尚处于初步阶段。部分研究显示，免疫治疗可能对部分耐药患者有效，但仍需进一步研究证实。

总结

ROS1基因突变是非小细胞肺癌中一种重要的驱动基因突变，针对其突变的靶向治疗已经取得显著进展。然而，耐药问题仍是当前面临的主要挑战。未来，我们需要进一步探索ROS1突变肺癌的耐药机制，优化靶向治疗策略，并积极开展新药研发，以期为患者带来更多的治疗选择和生存获益。同时，对于ROS1突变肺癌患者，应积极开展多学科综合治疗，包括靶向治疗、化疗和免疫治疗等，以期达到最佳的治疗效果。

张燕

中山大学附属第六医院