KRAS G12C突变靶向药有哪些研究

KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动基因突变之一，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌中。KRAS G12C突变是KRAS突变谱系中一个重要的亚型，其突变位点位于KRAS蛋白的第12位密码子上，导致谷氨酸（Glu）被半胱氨酸（Cys）替代。这种突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖和生存。因此，针对KRAS G12C突变的靶向治疗成为了研究的热点。

KRAS G12C突变靶向治疗的研究背景

KRAS蛋白是一种小G蛋白，参与细胞内的信号传导过程，其主要通过与GTP结合而激活，与GDP结合而失活。KRAS G12C突变会导致KRAS蛋白无法正常地与GTP解离，从而持续激活下游的信号传导途径，包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等。这些信号途径的异常激活与肿瘤的发生、发展密切相关。

KRAS G12C突变靶向药物的研发挑战

长期以来，KRAS被认为是“不可成药”的靶点，因为其表面缺乏明显的结合口袋，难以通过小分子药物进行有效抑制。然而，随着对KRAS G12C突变结构和功能的深入研究，科学家们发现这种突变形式的KRAS蛋白存在一个独特的结合位点，为小分子抑制剂的开发提供了可能。

KRAS G12C突变靶向药物的研究进展

Sotorasib（AMG 510）

：Sotorasib是一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与突变KRAS蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制其活性。临床研究表明，Sotorasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出较好的疗效和可控的安全性。

Adagrasib（MRTX849）

：Adagrasib是另一种KRAS G12C抑制剂，同样通过共价键结合的方式抑制KRAS G12C的活性。在临床试验中，Adagrasib显示出对KRAS G12C突变的NSCLC患者具有潜在的疗效。

Lumakras（AMG 510）

：Lumakras是Sotorasib的商品名，已被批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，是首个针对KRAS突变的靶向药物。

KRAS G12C突变靶向治疗的未来方向

随着KRAS G12C抑制剂的临床应用，未来的研究方向包括：

药物联合治疗

：探索KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂、其他靶向药物或化疗的联合治疗方案，以提高疗效。

耐药性研究

：研究KRAS G12C抑制剂的耐药机制，开发克服耐药的策略。

生物标志物的发现

：寻找能够预测KRAS G12C抑制剂疗效的生物标志物，以实现更精准的治疗。

总结

KRAS G12C突变靶向治疗的研究进展为KRAS突变相关癌症的治疗提供了新的希望。随着更多临床数据的积累和新药物的开发，我们有望为患者提供更有效的治疗选择。同时，对KRAS G12C突变靶向药物的研究也将推动我们对KRAS生物学和肿瘤发生机制的深入理解。

张慧君

复旦大学附属华山医院