大颗粒淋巴细胞白血病：异常造血祖细胞的恶性转化与增殖

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种罕见的血液系统恶性肿瘤，其特点是异常分化的、长寿命的造血祖细胞发生恶性转化和异常增殖。本文将深入探讨这一疾病的发病原理、临床表现、诊断和治疗方法。

一、疾病的发病原理

大颗粒淋巴细胞白血病的发病原理主要涉及造血祖细胞的恶性转化。正常情况下，造血祖细胞分化为各种血细胞，但在LGLL中，这些细胞未能正常分化，而是转变为异常增殖的恶性细胞。这些细胞在骨髓中大量增殖，取代正常的造血细胞，导致血液循环中出现大量的原始细胞。此外，恶性细胞还可浸润中枢神经系统（CNS）和睾丸等器官。

LGLL的发病机制尚未完全明确，但研究表明，遗传因素、病毒感染以及免疫功能紊乱可能与LGLL的发病有关。部分患者存在TET2、DNMT3A、IDH1/2等基因突变，这些突变可能导致造血祖细胞的恶性转化。此外，某些病毒感染（如人类T细胞白血病病毒）可能通过激活某些信号通路，促进造血祖细胞的异常增殖。

二、临床表现

大颗粒淋巴细胞白血病的症状多样，包括但不限于以下几方面：

疲劳和面色苍白

：由于恶性细胞取代了正常的造血细胞，导致贫血，患者常感到疲劳和面色苍白。

感染

：正常的白细胞被恶性细胞取代，导致免疫功能下降，患者容易感染。

骨痛

：恶性细胞在骨髓中的增殖可引起骨痛。

中枢神经系统症状

：如头痛，由于恶性细胞浸润CNS所致。

容易瘀伤和出血

：由于血小板减少，患者容易出现瘀伤和出血。

此外，LGLL患者还可能出现淋巴结肿大、脾脏肿大等体征。部分患者可无明显症状，偶然在体检时发现外周血异常。

三、诊断

大颗粒淋巴细胞白血病的诊断主要依赖于外周血涂片和骨髓检查。外周血涂片可以观察到大量的原始细胞，而骨髓检查则可以发现恶性细胞的浸润。此外，影像学检查如CT或MRI也有助于评估CNS的浸润情况。

血常规检查

：可见贫血、白细胞增多或减少、血小板减少等异常。

骨髓检查

：可见原始细胞比例增高，骨髓增生活跃或抑制。

细胞化学染色

：如过氧化物酶染色、苏丹黑染色等，有助于鉴别LGLL与其他类型的白血病。

免疫表型分析

：流式细胞术检测细胞表面标志，有助于LGLL的诊断和分型。

分子生物学检测

：检测TET2、DNMT3A等基因突变，有助于明确LGLL的发病机制。

综合临床表现、实验室检查和影像学检查结果，可明确LGLL的诊断。部分患者需要与慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征等疾病鉴别。

四、治疗

治疗大颗粒淋巴细胞白血病通常包括以下几个方面：

联合化疗

：以获得缓解为目的，常用的化疗药物包括烷化剂、抗代谢药等。常用的化疗方案有CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）、FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）等。化疗可诱导LGLL细胞凋亡，抑制其增殖。

鞘内注射和全身化疗

：以及/或皮质类固醇预防CNS浸润。对于CNS浸润的患者，可给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物鞘内注射，以减少CNS复发的风险。

脑照射治疗

：对于脑内白血病浸润的患者，可采用脑照射治疗，以控制局部病变。

造血干细胞移植

：对于部分年轻、高危的患者，联合或不联合造血干细胞移植的巩固化疗是有效的治疗手段。造血干细胞移植可清除残留的LGLL细胞，提高长期生存率。

维持化疗

：维持化疗1～3年以预防复发。常用的维持化疗药物有氟达拉滨、环磷酰胺等。

大颗粒淋巴细胞白血病的治疗需要综合考虑患者的年龄、健康状况以及疾病的严重程度，制定个体化的治疗方案。尽管治疗手段多样，但由于其罕见性，对于LGLL的研究和治疗仍在不断探索中。随着医学技术的不断进步，我们期待未来能够为患者提供更有效的治疗选择。

五、预后及随访

大颗粒淋巴细胞白血病的预后因患者个体差异而异。年轻、低危的患者经过规范治疗后，长期生存率可达50%～70%。而高龄、高危的患者预后相对较差，5年生存率

郑永江

中山大学附属第三医院