FGFR在胆管癌中的意义

胆管癌是一种相对罕见但极为凶险的恶性肿瘤，其发病率虽低，却因预后差、治疗手段有限而备受关注。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的异常激活在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点。本文将详细阐述FGFR在胆管癌中的意义及其治疗进展。

FGFR的生物学作用

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥关键作用。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。正常情况下，FGFR通过与相应的配体（FGF）结合，激活下游信号通路，调节细胞行为。然而，在肿瘤细胞中，FGFR基因突变、扩增或过表达等异常激活，导致信号通路紊乱，促进肿瘤的发生发展。

FGFR在胆管癌中的作用

研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%。FGFR2基因的突变最为常见，包括点突变、基因融合和染色体易位等。这些突变导致FGFR2持续激活，激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和抗凋亡。此外，FGFR2基因融合还与胆管癌的淋巴结转移和肝内转移密切相关。

FGFR抑制剂的临床应用

针对FGFR异常激活的胆管癌，FGFR抑制剂应运而生。FGFR抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如厄达替尼、AZD4547、BGJ398等。

厄达替尼：厄达替尼是一种口服的高选择性FGFR1-3抑制剂，已在美国获批用于治疗FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者。在临床试验中，厄达替尼治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者，客观缓解率（ORR）可达30%-40%，中位无进展生存期（PFS）约6-7个月。

AZD4547：AZD4547是一种多靶点抑制剂，可抑制FGFR1-3、VEGFR等靶点。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，AZD4547单药治疗FGFR基因突变的胆管癌患者，ORR可达30%左右，PFS约5个月。此外，AZD4547联合化疗治疗FGFR野生型的胆管癌患者，也显示出一定的疗效。

BGJ398：BGJ398是一种口服的多靶点抑制剂，可抑制FGFR1-3、VEGFR2等靶点。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，BGJ398单药治疗FGFR基因突变的胆管癌患者，ORR可达30%左右，PFS约5个月。BGJ398联合化疗治疗FGFR野生型的胆管癌患者，客观缓解率可达50%以上。

FGFR抑制剂的耐药机制

虽然FGFR抑制剂在胆管癌治疗中显示出一定的疗效，但耐药问题仍是亟待解决的难题。FGFR抑制剂耐药的机制主要包括：1）FGFR基因的二次突变，如FGFR2 V564M、A767_V769dup等；2）旁路激活，如HER2、EGFR等其他酪氨酸激酶受体的激活；3）表型转换，如上皮间质转化（EMT）等。针对耐药机制，开发新型FGFR抑制剂或联合其他靶向药物，有望克服耐药，进一步提高疗效。

结语

FGFR在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，针对FGFR异常激活的胆管癌，FGFR抑制剂为患者带来了新的治疗选择。然而，FGFR抑制剂的耐药问题仍需要进一步研究和解决。未来，基于FGFR基因突变状态的个体化治疗，联合其他靶向药物或免疫治疗，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存获益。

朱晓磊

河西学院附属张掖人民医院