晚期胆管癌治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来，随着分子生物学技术的进步，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为晚期胆管癌的治疗提供了新的方向。本文将从FGFR突变的疾病原理出发，探讨其在晚期胆管癌治疗中的作用及靶向治疗的进展。

FGFR突变与胆管癌的关系

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一种跨膜蛋白，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR家族包括FGFR1-4四个成员，它们通过与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合，激活下游信号通路，促进细胞生长和分化。在肿瘤发生发展中，FGFR的异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

研究表明，FGFR突变在胆管癌中较为常见，尤其在肝内胆管癌中，FGFR2基因融合和FGFR3基因突变的发生率较高。这些突变导致FGFR信号通路的持续激活，与胆管癌的恶性表型密切相关。因此，FGFR突变被认为是胆管癌的重要治疗靶点。

FGFR靶向治疗的原理

针对FGFR突变的靶向治疗主要通过以下机制发挥作用：

小分子抑制剂：通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的磷酸化和激活，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

单克隆抗体：通过特异性结合FGFR的细胞外结构域，阻断FGF-FGFR的结合，抑制FGFR信号通路的激活。

双特异性抗体：同时结合FGFR和免疫细胞表面分子，促进免疫细胞对肿瘤细胞的识别和清除。

FGFR靶向治疗的临床进展

近年来，多种FGFR靶向药物在胆管癌中的临床研究取得了积极结果：

FGFR小分子抑制剂：如BGJ398、AZD4547等，在FGFR突变阳性的胆管癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性和耐受性。一项Ⅱ期临床研究显示，BGJ398单药治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者的客观缓解率(ORR)达到36%，中位无进展生存期(PFS)为7.1个月。

FGFR单克隆抗体：如Bemarituzumab等，在FGFR阳性胆管癌患者中显示出一定的疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2b阳性胆管癌患者的ORR达到38%，PFS为7.4个月。

FGFR双特异性抗体：如Zanidatamab等，在FGFR阳性的胆管癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。一项Ⅰ期临床研究显示，Zanidatamab单药治疗FGFR阳性胆管癌患者的ORR为39%，PFS为6.1个月。

总结与展望

FGFR突变在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为晚期胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着更多FGFR靶向药物的临床研究不断深入，未来有望为胆管癌患者带来更多的治疗获益。同时，精准的分子检测和个体化治疗策略的制定，将是提高胆管癌治疗效果的关键。

朱静娟

青岛大学附属医院市南院区