晚期非小细胞肺癌免疫治疗新进展

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗取得了显著进展，特别是针对特定基因突变的药物研发，为患者带来了新的治疗选择。RET基因突变是非小细胞肺癌中的一个重要分子亚型，约占NSCLC的1-2%。随着对RET突变NSCLC的深入研究，免疫治疗成为了这一领域新的热点。本文旨在探讨RET突变NSCLC的免疫治疗进展。

RET突变NSCLC的特点 RET基因突变包括融合和点突变两种类型。RET融合是指RET基因与其他基因融合，形成新的融合蛋白，导致RET信号通路异常激活。RET点突变主要发生在基因编码区，导致蛋白结构和功能的改变。RET突变NSCLC患者往往具有年轻、不吸烟、腺癌等临床特点。

RET突变NSCLC的靶向治疗 针对RET突变NSCLC的靶向治疗主要包括两类：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和特异性RET抑制剂。多靶点TKI如卡博替尼、凡德他尼等，可抑制多种酪氨酸激酶，包括RET。特异性RET抑制剂如selpercatinib、pralsetinib等，对RET具有高度选择性，疗效和安全性更好。多项临床研究证实，这些药物可显著改善RET突变NSCLC患者的预后。

RET突变NSCLC免疫治疗的研究进展 近年来，免疫治疗在NSCLC领域取得了突破性进展，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的应用。然而，对于RET突变NSCLC，免疫治疗的疗效尚不明确。一些研究表明，RET突变可能通过影响肿瘤微环境，影响免疫治疗的疗效。例如，RET融合可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，从而抑制T细胞的杀伤作用。此外，RET突变肿瘤中免疫细胞浸润较少，可能限制了免疫治疗的疗效。

联合治疗策略 为了提高RET突变NSCLC的治疗效果，研究者探索了多种联合治疗策略。靶向治疗联合免疫治疗是一种有前景的方案。例如，selpercatinib联合帕博利珠单抗的临床研究初步结果显示，联合治疗可进一步提高客观缓解率和疾病控制率。此外，靶向治疗联合其他药物，如抗血管生成药物、化疗等，也是值得探索的方向。

个体化治疗和耐药机制 RET突变NSCLC的治疗需要个体化，根据患者的基因突变特点、肿瘤负荷、免疫微环境等因素，制定最佳的治疗方案。同时，针对耐药机制的研究，有助于开发新的治疗策略。例如，针对RET抑制剂耐药的旁路激活、表型转换等机制，开发新的靶向药物或联合治疗方案。

总之，RET突变NSCLC的免疫治疗仍处于探索阶段，需要进一步的临床研究和机制研究，以明确免疫治疗的疗效和最佳治疗策略。同时，个体化治疗和针对耐药机制的研究，有望为RET突变NSCLC患者带来更好的治疗效果。随着对RET突变NSCLC的深入认识，免疫治疗有望成为这一领域新的治疗突破。

赵媛媛

中山大学附属肿瘤医院越秀院区