高风险的慢性淋巴细胞白血病的紧急处理

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种起源于成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤，以淋巴细胞在骨髓、血液及淋巴组织中异常增殖为特征。尽管大多数CLL患者进展缓慢，预后相对较好，但仍有部分患者面临更高的风险，需要更为紧急和积极的治疗干预。以下是对高风险CLL病理生理机制、临床表现及紧急处理措施的详细介绍。

一、高风险慢性淋巴细胞白血病的病理生理机制

细胞遗传学异常：高风险CLL患者往往存在染色体异常，如17p缺失、11q缺失等。17p缺失导致P53基因功能丧失，P53是细胞周期的关键调节因子，其功能丧失使细胞无法有效响应DNA损伤，从而促进了白血病细胞的无限制增殖。11q缺失则涉及ATM基因的丢失，ATM基因在DNA损伤响应和细胞周期检查点控制中起到关键作用。这些遗传学异常导致细胞对常规化疗药物的敏感性降低，增加了治疗难度。

免疫逃逸：CLL细胞通过多种机制逃避免疫系统的监控。它们可以下调或改变表面抗原的表达，减少与免疫效应细胞的接触；同时，CLL细胞还能在微环境中诱导免疫抑制细胞的聚集，如调节性T细胞（Treg）和骨髓源性抑制细胞（MDSCs），这些细胞能够抑制免疫反应，促进白血病细胞的存活和增殖。

微环境因素：骨髓微环境在CLL的发展中扮演着重要角色。白血病细胞与骨髓基质细胞的相互作用，以及趋化因子的高表达，如CXCL12和CCL3，这些因子能够促进白血病细胞的迁移和粘附，为白血病细胞提供适宜的生长和分化条件。此外，骨髓微环境中的细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）等，也能通过自分泌和旁分泌的方式，促进CLL细胞的存活和增殖。

二、高风险慢性淋巴细胞白血病的临床表现

快速进展：与低风险CLL相比，高风险CLL患者的病情进展更为迅速，可能在诊断后的1-2年内出现严重的并发症，如贫血、血小板减少等，严重影响患者的生活质量和预后。

高负荷：高风险CLL患者的外周血中白血病细胞数量显著增多，骨髓受累更为明显，导致正常的造血功能受到抑制，出现造血功能障碍。

难治性：高风险CLL患者对常规化疗的反应较差，容易发生耐药性，使得治疗更加困难，预后不良。

三、高风险慢性淋巴细胞白血病的紧急处理措施

化疗：对于病情进展迅速、外周血负荷高的患者，联合化疗是常用的紧急处理措施。常用的化疗药物包括氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星等。这些药物能够迅速降低白血病负荷，缓解症状，但同时也可能带来一定的毒副作用，需要在治疗中密切监测患者的状况。

靶向治疗：针对高风险CLL的关键分子靶点，如B细胞受体信号通路中的BTK和PI3K等，可以采用伊布替尼、阿卡替尼等靶向药物进行治疗。这些药物能够抑制白血病细胞的增殖信号，延长患者的生存期，改善生活质量。

免疫治疗：CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗，能够特异性识别并杀伤表达CD20的B细胞白血病，对高风险CLL患者具有一定的疗效。免疫治疗通过调动机体的免疫反应，增强对白血病细胞的清除能力。

造血干细胞移植：对于年轻、体能状况良好的高风险CLL患者，造血干细胞移植是一种可能获得根治的治疗手段。移植前需要进行严格的疾病评估和风险评估，以确定患者是否适合进行移植。

支持治疗：高风险CLL患者可能伴有贫血、血小板减少等并发症，需要积极进行支持治疗，如输血、抗感染治疗等，以预防感染，改善患者的生活质量。

总之，高风险慢性淋巴细胞白血病的治疗需要综合考虑患者的遗传学特征、临床表现和治疗反应，制定个体化的治疗计划。多学科协作，综合运用化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等治疗手段，是提高高风险CLL患者生存率和生活质量的关键。同时，加强对高风险CLL发病机制的研究，有助于发现新的治疗靶点，为患者带来更大的获益。

来晓瑜

浙江大学医学院附属第一医院余杭院区