IKZF1缺失B-ALL患者预后改善的联合治疗策略探究

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），也称为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），是一种起源于B淋巴细胞的恶性肿瘤，尤其在儿童和年轻成人中较为常见。近年来，随着分子生物学技术的进步，研究者们发现IKZF1基因缺失在B-ALL的发病机制中扮演着重要角色，并对患者的预后产生重大影响。本文将探讨IKZF1基因缺失B-ALL患者的治疗策略，特别是联合治疗的潜力和前景。

IKZF1基因，位于染色体7p12.2，编码IKAROS蛋白，是造血过程中的关键转录因子，主要调控T和B淋巴细胞的正常发育分化。IKZF1基因的缺失或突变不仅参与B细胞分化阻滞、代谢重编程、白血病微环境黏附，还与疾病的复发和耐药性有关。由于缺乏特异性靶向药物，探索IKZF1缺失B-ALL的治疗策略显得尤为重要。

研究表明，IKZF1基因缺失与B-ALL患者的不良预后有重要关联。例如，美国St Jude儿童医院的研究团队通过高通量基因组测序分析，证实了IKZF1缺失或突变与不良预后的关系。此外，德国GMALL研究组也报道了外显子大片段缺失导致IKZF1基因功能丧失，且突变负荷与预后密切相关。

在临床实践中，IKZF1缺失患者的早期诱导效果不佳，首次化疗完全缓解率低，生存分析显示IKZF1缺失组较非缺失组的总体生存（OS）和无事件生存（EFS）期明显缩短。由于目前尚无特异性针对IKZF1缺失的靶向治疗药物，IKZF1缺失患者单纯化疗预后不佳，包括免疫治疗都不能完全纠正IKZF1缺失的不良预后。

因此，探索联合策略改善IKZF1缺失高危B-ALL预后具有重要意义。多项研究报道了异体造血干细胞移植（allo-HSCT）可以改善IKZF1缺失ALL的预后。例如，Dhédin等报道了allo-HSCT可以使IKZF1缺失患者获益。苏州大学附属第一医院血液科分析了成人B-ALL患者，结果显示allo-HSCT可以改善IKZF1突变尤其是Ph染色体阳性ALL的OS和LFS。

本研究采用了儿童样化疗方案PDT-ALL-2016，相比IKZF1缺失组，非IKZF1缺失组不论是否接受allo-HSCT，整体生存达到了70%~80%，显示儿童样化疗方案PDT-ALL-2016使成人B-ALL患者获得了比较理想的生存。但在IKZF1缺失亚组，IKZF1缺失/单纯化疗组对比其他三组预后明显较差，表明仅使用儿童样化疗，不足以克服IKZF1缺失带来的不良影响。在IKZF1缺失患者中，非移植组的预后显著差于移植组，提示在现阶段的治疗方案下，allo-HSCT仍是可以使IKZF1缺失ALL患者获益的首要治疗手段。

综上所述，IKZF1基因缺失B-ALL患者整体预后差，儿童样化疗方案联合allo-HSCT有望克服IKZF1基因缺失对预后的不良影响。该结论有待多中心数据的进一步验证；同时，针对IKZF1缺失分子机制的揭示和靶向药物的研发，将进一步改善IKZF1缺失B-ALL的临床预后。随着科学的进步和治疗方法的不断革新，我们有理由相信，IKZF1缺失B-ALL患者的治疗前景将更加光明。

臧守梅

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区