肺癌KRAS G12C靶点治疗：新希望的曙光

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直是一个难以攻克的难题。KRAS是细胞内信号传导通路中的关键蛋白，其突变会导致细胞生长和分裂失去控制，进而促进肿瘤的发展。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物的研发取得了突破性进展，为患者带来了新的治疗希望。

KRAS G12C突变的特点 KRAS基因突变在NSCLC中的比例约为25%，其中G12C突变约占KRAS突变的40%。G12C突变导致KRAS蛋白结构发生改变，使其持续处于活化状态，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。由于KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合位点，传统的小分子抑制剂难以直接抑制其活性，使得针对KRAS的治疗研究进展缓慢。

KRAS G12C靶向治疗药物的研发 随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，科学家们发现了一种新的治疗策略——共价抑制剂。这类化合物可以与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基发生共价结合，从而锁定其活性状态，阻断下游信号传导。近年来，针对KRAS G12C的共价抑制剂陆续进入临床试验阶段，显示出良好的疗效和安全性。

Sotorasib（AMG 510）是首个针对KRAS G12C突变的共价抑制剂，其Ⅰ期临床试验结果表明，Sotorasib能够显著缩小KRAS G12C突变NSCLC患者的肿瘤体积，客观缓解率（ORR）达到32.2%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。此外，Sotorasib的耐受性良好，主要不良反应为腹泻、恶心等消化道症状。

Adagrasib（MRTX849）是另一款针对KRAS G12C的共价抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，Adagrasib在KRAS G12C突变NSCLC患者中的ORR为45%，中位PFS为6.5个月。Adagrasib的不良反应主要为肝功能异常，但整体可控。

KRAS G12C靶向治疗的挑战与展望 尽管针对KRAS G12C的靶向治疗取得了初步成功，但仍面临一些挑战。首先，部分患者对KRAS G12C抑制剂的反应不佳，可能与肿瘤异质性、其他信号通路的激活等因素有关。其次，长期应用KRAS G12C抑制剂可能导致耐药性的产生，需要进一步探索克服耐药的策略。

未来的研究将聚焦于以下几个方面：1）开发新一代KRAS G12C抑制剂，提高疗效和选择性；2）探索KRAS G12C抑制剂与其他治疗手段（如免疫治疗、化疗等）的联合应用，以提高疗效；3）深入研究KRAS G12C突变的分子机制，寻找新的治疗靶点和生物标志物，实现精准治疗。

总之，KRAS G12C靶向治疗为NSCLC患者带来了新的治疗选择，但仍需在临床实践中不断优化和完善。随着研究的深入，我们有理由相信，KRAS G12C突变NSCLC患者将迎来更多治疗曙光。

张红卫

中山大学孙逸仙纪念医院南院区