Ros1 Tki耐药机制及位点分析

ROS1突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要驱动基因，其发现为这部分患者提供了针对性的治疗方案。然而，随着ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，耐药问题逐渐显现。本文将对ROS1 TKI耐药机制及耐药相关位点进行详细分析。

ROS1突变肺癌概述 ROS1基因编码的蛋白是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其与CD74蛋白融合后，可导致ROS1信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖。约1-2%的NSCLC患者携带ROS1基因融合，这类患者对ROS1 TKI治疗较为敏感。

ROS1 TKI耐药机制 ROS1 TKI耐药机制主要分为两类：原发性耐药和获得性耐药。 （1）原发性耐药：部分ROS1突变患者对TKI治疗无反应，可能与ROS1融合伴侣不同、ROS1基因扩增等因素有关。 （2）获得性耐药：接受TKI治疗的患者后期出现疾病进展，主要耐药机制包括： 1) ROS1基因二次突变：如G2032R、L2026M等位点突变，导致TKI无法结合ROS1蛋白，进而产生耐药。 2) ROS1基因扩增：ROS1基因拷贝数增加，增加了TKI抑制ROS1信号通路的难度。 3) 旁路信号通路激活：如c-MET、EGFR等其他酪氨酸激酶信号通路激活，可绕过ROS1信号通路促进肿瘤细胞增殖。 4) 上皮间质转化（EMT）：肿瘤细胞发生表型转变，降低了TKI的疗效。

ROS1 TKI耐药相关位点分析 研究发现，多个ROS1基因位点突变与TKI耐药相关，其中部分位点已有针对性治疗药物。 （1）G2032R：位于ROS1蛋白激酶域，是最常见的耐药突变位点。目前已有针对G2032R突变的新一代ROS1 TKI进入临床研究阶段。 （2）L2026M：同样位于激酶域，与G2032R突变机制类似。针对L2026M突变的TKI也在研发中。 （3）D2033N：导致ROS1与TKI结合位点发生改变，目前已有针对D2033N突变的TKI获得FDA突破性疗法认定。 此外，部分患者还会出现ROS1基因以外的其他基因突变，如BRAF、KRAS等，同样可能导致TKI耐药。

ROS1突变肺癌治疗策略 针对ROS1 TKI耐药问题，可采取以下治疗策略： （1）个体化治疗：根据患者耐药机制，选择针对性的新一代TKI或联合其他靶向药物。 （2）免疫治疗：部分耐药患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获益，可考虑联合TKI治疗。 （3）化疗：对于多线治疗耐药的患者，含铂双药化疗可作为挽救治疗方案。 总之，ROS1突变肺癌的治疗已取得显著进展，但仍面临TKI耐药的挑战。未来需进一步探索耐药机制，开发新的治疗药物，以提高这部分患者的治疗效果和生存获益。

杜瑞娟

云南省肿瘤医院