罕见靶点RET非小细胞肺癌治疗现状

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中RET基因融合是一种罕见的分子亚型，对传统化疗和免疫治疗的反应较差。近年来，针对RET融合阳性NSCLC的靶向治疗取得了重要进展，为患者带来了新的治疗选择和希望。

一、RET基因融合的特点 RET基因位于10号染色体，编码一种受体酪氨酸激酶。在NSCLC中，RET基因融合是由于染色体易位导致的，使RET基因与另一个基因融合，从而激活RET信号通路，促进肿瘤生长。RET融合阳性NSCLC约占NSCLC的1-2%，在年轻、不吸烟的患者中比例更高。

二、RET融合NSCLC的临床特征 与EGFR、ALK等常见驱动基因突变相比，RET融合阳性NSCLC具有以下特点： 1. 多见于年轻、不吸烟患者，中位年龄约50-60岁，女性略多于男性。 2. 病理类型多为腺癌，尤其是实性腺癌和乳头状腺癌。 3. 肿瘤组织学分级较高，多为中-高分化。 4. 肿瘤生长较快，易发生脑转移和淋巴结转移。 5. 对传统化疗和免疫治疗反应较差，预后相对较差。

三、RET抑制剂的研发进展 针对RET融合阳性NSCLC，目前已有多个RET抑制剂进入临床研究阶段，部分已获批上市： 1. BLU-667：高选择性RET抑制剂，对RET融合和RET突变均有效，已在美国和中国获批上市。 2. 塞尔帕替尼：高选择性RET抑制剂，对RET融合和RET突变有效，已在美国获批上市，中国已提交上市申请。 3. 卡博替尼：多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对RET融合有一定疗效，已在中国获批上市。 4. 其他在研RET抑制剂：如RXDX-105、TPX-0046等，正在开展临床研究，有望为患者提供更多治疗选择。

四、RET抑制剂的疗效和安全性 多项临床研究显示，RET抑制剂对RET融合阳性NSCLC具有较好的疗效： 1. 客观缓解率（ORR）可达60-80%，中位无进展生存（PFS）可达1-2年。 2. 缓解持续时间（DOR）较长，部分患者可维持缓解2年以上。 3. 颅内病灶缓解率可达50-70%，对脑转移患者具有较好的疗效。 4. 常见不良反应主要为高血压、腹泻、肝功能异常等，大多可耐受，可通过调整剂量或对症治疗控制。

五、综合治疗策略 1. 对于RET融合阳性晚期NSCLC患者，推荐首选RET抑制剂靶向治疗。 2. 对于RET抑制剂耐药的患者，可考虑更换其他RET抑制剂，或联合化疗、免疫治疗等。 3. 对于存在脑转移的患者，可考虑局部放疗联合全身靶向治疗。 4. 个体化治疗是关键，应根据患者的基因突变特点、肿瘤分期、基础疾病等因素，制定个体化的综合治疗方案。

总之，RET抑制剂的问世为RET融合阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，显著改善了预后。未来，随着更多新型RET抑制剂的研发和应用，有望进一步提高疗效，为患者带来更大的生存获益。同时，多学科综合治疗和个体化治疗也是提高疗效的关键。随着精准医学的发展，相信RET融合阳性NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

黄纯

天津市肿瘤医院